刘毅：女性狼疮性肾炎减少复发要注重“生育期”管理

文图/《中国医药科学》 费 菲

“这几年我们一直在讲疾病管理，实际上很多疾病未能达标，不一定是由于诊断错误或处方错误，更多的是患者依从性不够好，所以做好疾病管理很重要。对于慢病而言，很多情况下不能只关注诊断和治疗，而要真正做到让患者听从医师的指挥棒，遵照医生制定的正确的治疗方案，才能实现治疗目标。”海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫专业委员会慢病管理学组组长、四川大学华西医院风湿免疫科主任刘毅教授表示。日前，他结合国内外最新指南，阐述了如何从两方面做好女性狼疮性肾炎 （lupus nephritis,LN）患者的管理。一是关注女性狼疮性肾炎的一些特殊表现，二是要关注女性狼疮性肾炎患者治疗特殊时期，比如妊娠期、围产期。

刘毅教授在国内风湿免疫界领头做了一件重要却容易被忽视的工作——慢病管理。他首先在国内提出风湿性疾病的慢病管理，并组织医护成立了风湿病慢病管理小组，开设风湿病慢病管理门诊，带动了国内风湿病慢病管理的发展。从2013年起在全国范围内开设第一个针对风湿病患者的医护一体化慢病管理门诊，安排专科医生和专科护士对风湿病患者进行门诊咨询，不定期组织举办针对患者的慢病教育讲座，并定期针对专科护士进行风湿病知识的普及更新。风湿病慢病管理门诊开设以来，就诊患者逐年增多，从医生推荐引导患者就诊到患者自觉就诊，显示了患者疾病自我管理意识的提升。

□刘毅：疾病达标和避免复发与管理密切相关

近7年来，刘毅教授管理的风湿免疫科在风湿免疫病慢病管理方面取得的成绩有目共睹，得到了国内专家的普遍认同。因此，在海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫专业委员会成立慢病管理学组之际，刘毅教授被推荐担任首任组长。海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学慢病管理学组是一个医护一体化的学组，其成立基于目前国家及医学界对慢病患者院外管理的日渐关注。

作为华西医院风湿免疫学科的带头人，刘毅主任带领科室医护团队不懈努力，在临床、科研、教学工作中均取得了较好成绩。作为最具权威性的风湿疾病诊疗中心，华西医院风湿免疫科已连续4年进入全国风湿免疫专业10强行列，在2013～2015复旦大学全国风湿免疫专科排名中位列第七位。2014年中国医院科技影响力排行榜排名全国第五位。

中华医学会风湿病学会副主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会副会长刘毅教授介绍，回顾我国40年的改革开放、30年风湿免疫专业的发展，让我们不由得产生“昨日少年今白头”之感，确实有些感慨。十几年来，我们亲眼见证了我国风湿病研究事业的巨大发展。2018年亚太风湿病学会联盟（APLAR）第20届年会于9月6日至9日在我国台湾高雄召开，北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授在会上当选APLAR副主席。我也参加此次大会，体会到我们海峡两岸的风湿病学者之间的精诚团结，令人感动的是，台湾高雄医学大学附属医院免疫风湿科主任蔡文展教授对曾小峰教授的当选给予了很大的支持。曾小峰教授领衔的北京协和医院风湿免疫科联合风湿免疫病学领域众多同道建立了国家风湿病数据中心（CRDC），成立中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA），目前全国有近千家中心参与，已收集超过近10万例患者数据，建立了多种风湿免疫疾病的队列，包括系统性红斑狼疮、硬皮病、血管炎、类风湿关节炎等，均为世界最大规模。曾小峰教授获此殊荣，标志着我国在风湿病学领域的成就得到国际认可。

经过了多年努力，我国在风湿病学领域的成就得到了国际认可，这非常不容易。希望在未来的30年里，在海峡两岸医药卫生交流协会的平台上，我们下一代医师能在交流学习中结下深厚的友谊。下一次林孝义教授、蔡文展教授以及魏正宗教授应该带领年轻学生，与我们的年轻人展开交流，建立更多的联系。30多年前我在芬兰的时候，我和林教授、魏教授、蔡教授就成为非常好的朋友。当时的物质条件虽然差，但我们结下了珍贵的友谊，这么多年来彼此一直保持着真诚无私的学术交流与合作。希望我们未来一代年轻人之间也可以更多的搭起海峡两岸的桥梁，相信两岸一家亲的状态将会持续下去，一切会更好。

女性狼疮性肾炎需特别关注围产期

刘毅教授介绍，中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）是全球最大、中国唯一一个多中心协作参与的系统性红斑狼疮（SLE）研究组织，在曾小峰教授的主持下开展了多项系统性红斑狼疮流行病学调查。女性狼疮性肾炎患者的流行病学特点如下：中国人群中的狼疮患者当中，90%为女性狼疮患者，发病年龄为30岁左右，和全球其他群体差别不大，但狼疮性肾炎患者仍是女性狼疮患者里非常重要的群体，约1/4的女性SLE患者起病时已经存在肾脏损害。在所有的继发性肾小球疾病中，女性所占比例可以高达85%，因此应对狼疮性肾炎加以重视。在不同性别狼疮性肾炎的临床特征及病理分型方面，主要是临床特征存在一定的差异。在活检病理分型（ISN/RPS分型）上均不存在明显差异（P＞0.05）。19个临床研究的荟萃分析，包括14个国家的患者（SLE患者进行肾活检时的平均年龄约为30岁），入选研究包括肾活检证实的狼疮性肾炎（BPLN）的三个方面：SLE患者中BPLN的患病率（n=2781）；肾活检数据库中继发性肾小球疾病中BPLN的患病率（n=5979）；BPLN的进展及相关因素（n=190）。约30%～60%的SLE患者进展为狼疮性肾炎，其死亡风险是无狼疮性肾炎患者的2倍。2014例SLE患者中，肾脏损害者544例（25.9%），其中1914例女性SLE患者中500例（26.1%）出现肾脏损害。

女性狼疮性肾炎患者的发病年龄更低，首发症状中光敏性和口腔溃疡在女性狼疮性肾炎患者中较为多见，而血管炎和浆膜炎在男性患者中更为多见。中国SLE的数据结果显示，不同性别的患者在治疗应答和长期存活也存在差异，男性狼疮患者生存期要短于女性，尤其是在完全缓解的患者中，男性要少于女性，即总体而言女性在狼疮的治疗效果方面存在优势，但女性狼疮患者属于特殊的群体，尤其是育龄期女性处在围产期、孕期、经期等特殊的生理环境，应得到特殊关注。2019年海峡两岸医药卫生交流协会风湿性疾病慢病学组将制定女性狼疮患者围产期的管理慢病管理的专家共识，呼吁关注女性狼疮患者的心理、治疗问题和并发症。女性狼疮患者围产期激素水平会影响到狼疮以及狼疮性肾炎的变化，50%～60%的女性狼疮患者在围产期会有病情复发的情况。

现有循证医学的证据指出，狼疮性肾炎可以引起母体以及胎儿的不良事件，其风险高于非围产期的女性狼疮患者。狼疮性肾炎对妊娠结局也有不利的影响。妊娠期女性狼疮患者可以增加隐形高血压、先兆子痫、狼疮复发以及肾脏病复发的几率，易造成胎儿活产率下降，胎儿早产以及胎儿生长迟缓。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见也是最严重的并发症，尤其是对女性而言。

国际指南对女性狼疮性肾炎的管理建议

近几年国际指南对于围产期女性狼疮性肾炎患者提出了哪些建议？有生育要求的女性狼疮性肾炎如何治疗？常用免疫抑制剂药物中，妊娠和哺乳期女性LN患者使用哪些药物是安全的？综合Schmajuk G等在2011年Semin Arthritis Rheum杂志报道及硫酸羟氯喹等产品说明书概述如下：属于妊娠D类药物的有霉酚酸（MPA）/霉酚酸酯 （MMF）、环磷酰胺（CTX）和硫唑嘌呤（AZA），属于妊娠C类药物的有环孢素和他克莫司。霉酚酸/霉酚酸酯的严重不良反应是中性粒细胞减少，无性腺毒性证据，属于妊娠D类药物。环磷酰胺有骨髓抑制、膀胱疾病，有性腺毒性（A级证据）等严重不良反应。硫唑嘌呤的严重不良反应主要表现为骨髓抑制、肝毒性和白细胞减少，无性腺毒性证据。糖皮质激素的严重不良反应包括骨质疏松、糖尿病和高血压，动物实验中证实可损伤雄性动物生殖功能，大剂量使用可能会导致胎儿畸形。羟氯喹具有不可逆的视网膜毒性、心脏影响（包括心肌病和QT间期延长），动物实验报道大剂量注射后导致胚胎畸形及死亡情况，但人类研究文献没有证明出生缺陷率增加。环孢素的不良反应主要有肾功能障碍、多毛症、牙龈增生等，动物实验未证实生殖毒性。他克莫司的不良反应主要表现为感染、新发糖尿病等，所用剂量是临床剂量2.6～2.9倍时，具有生殖毒性。

关于MMF诱导和维持治疗增殖型狼疮性肾炎的Cochrane回顾和Meta分析结果显示如下：Henderson L.等回顾了50项RCTs研究，纳入2846例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型LN患者。结果显示，霉酚酸酯（MMF）的诱导治疗可提高完全肾脏缓解率：MMF+TAC vs.ⅣCTX（RR,4.33，P=0.0085）；还可以降低感染 [MMF vs.口服 CTX（RR,0.21，P=0.034）]；降低卵巢功能衰竭 [MMF vs.口服 CTX（RR,0.10，P=0.023）；MMF vs.Ⅳ CTX （RR,0.15，P=0.027 ）]；死亡率、终末期肾脏病（ESRD）、疾病复发和肌酐翻倍的发生风险相当。MMF维持治疗可降低疾病复发[AZA vs.MMF（RR,1.83，P=0.0025）]；减 少 白 细 胞 减 少 症 [AZA vs.MMF（RR,6.21，P=0.006）]；死亡率、ESRD、肌酐翻倍、肿瘤、胃肠道不良反应相当。

Zhu B.等的一项Meta分析纳入了5项307例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者。结果显示，霉酚酸酯的诱导治疗可增加完全缓解率[MMF vs.Ⅳ CTX（RR,3.1，P=0.006）]和降低感染 [MMF vs.CTX（RR,0.65，P＜ 0.0085）]；霉酚酸酯的维持治疗结果显示，霉酚酸酯和硫唑嘌呤的死亡率、复发率，肌酐加倍和闭经发生率相当。Palmer SC.等的Meta分析纳入53项研究中的4222例增殖性狼疮性肾炎患者。结果显示，霉酚酸酯的诱导治疗可增加疾病缓解率[MMF +钙调神经蛋白抑制 剂（CNI） vs.Ⅳ CTX（OR,2.69，P＜ 0.05）；MMF vs.Ⅳ CTX（OR,1.44，P＜ 0.05）]；降低治疗失败率[MMF vs.Ⅳ CTX（OR,0.51，P＜ 0.05）]；降低卵巢功能衰竭风险[MMF +CNI vs.IV CTX（OR,0.25，P＜0.05]；全因死亡率、终末期肾脏病、肌酐翻倍发生率相当。霉酚酸酯的维持治疗可降低疾病复发[MMF vs.AZA（P＜ 0.05）]。

MMF治疗中国LN患者的疗效与安全性的Meta分析检索数据库：Pubmed（1979年1月至2018年1月），EMBASE（1979年 1月至 2018年 1月），Cochrane图书馆临床对照试验资料库（2018年1月第1期），中国期刊全文数据库（CNKI）（至2018年1月）。纳入标准：研究类型为RCT，无论是否隐藏或使用盲法。研究对象：肾脏病理证实为狼疮性肾炎的中国患者或亚组人群中有中国患者。干预措施分为诱导治疗和维持治疗，至少报道了以下一种临床结局：完全缓解率、总缓解率、终末期肾病、死亡、感染、白细胞减少、胃肠道症状、闭经、脱发、肝功能损害。排除标准：对照组治疗方案包括有MMF；除激素和MMF、CTX外，联合其他免疫抑制剂治疗，比如他克莫司（TAC）/CD20单抗；仅发表摘要；同一研究多次发表，保留信息最全的一篇，其余排除。检索结果：最终12篇RCT符合纳入标准（英文5篇、中文7篇），共557例狼疮肾炎患者参与试验。

这些国内外的荟萃分析结果证明，在诱导环节以及维持治疗过程中，尤其是对那些增殖性的狼疮性肾炎，霉酚酸酯和环磷酰胺有同样的效果。中国的数据证明，霉酚酸酯的疗效和安全性与环磷酰胺一致，其安全性优于环磷酰胺，尤其是总缓解率上无明显的差异。霉酚酸酯的感染发生率比环磷酰胺的感染发生率低。

尽管目前环磷酰胺（CTX）对于狼疮性肾炎治疗是一种较好的手段，对那些希望保留生育能力的患者，应早期用霉酚酸酯（MMF）替代环磷酰胺（CTX）。药品说明书里尤其强调环磷酰胺不适宜用于妊娠期。硫唑嘌呤的说明书上提出妊娠期不能使用，但实际上很多指南里强调糖皮质激素泼尼松（甲泼尼龙）、抗代谢药硫唑嘌呤（＜2mg/kg/d）、羟氯喹、柳氮磺吡啶、钙调磷酸酶抑制剂环孢素、他克莫司、静脉用丙种球蛋白在妊娠期和哺乳期是可以使用的。甲氨蝶呤（每周＜20mg，怀孕前提前3个月停用），来氟米特（备孕期需使用消胆胺洗脱）、环磷酰胺、霉酚酸酯（妊娠期至少停用6周）在妊娠期和哺乳期都需要停用。

Aziz F等及Hahn BH等分别报道的两项研究结果显示，与环磷酰胺相比，霉酚酸酯导致的闭经发生率更低，而环磷酰胺可导致性腺抑制从而导致闭经。此外，环磷酰胺除了有骨髓增生异常、骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱癌增加的风险，还有性腺毒性，会导致恶心、呕吐、腹泻等胃肠道的反应，可产生中等至严重的免疫抑制，导致机会性感染率提高。美国风湿病学会（ACR） 2012年狼疮性肾炎指南中指出，生育问题是年轻狼疮性肾炎患者关心的重要问题。专家组建议，对于希望保留生育能力的患者可优先使用霉酚酸酯，高剂量环磷酰胺对男女患者的生育能力均可造成严重影响，可导致永久性不孕的风险（A级证据）。对于希望生育的男性和女性应尽早减少环磷酰胺的使用。环磷酰胺对性腺的抑制作用与初始剂量关系密切。循证医学证据显示，环磷酰胺造成永久性闭经最重要的危险因素是环磷酰胺累积到5g/m2克以上。小剂量的环磷酰胺也可导致患者出现永久性闭经，尤其是40岁以下的女性，口服环磷酰胺比静脉输注对性腺的抑制能力更强。

2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）针对女性SLE患者的管理建议中指出，引起SLE女性患者出现母体和胎儿不良事件的主要风险因素有：SLE病情活动 /复发（Ⅰ A）、活动性 LN（ⅠA）、LN 病史（ⅡB）、抗磷脂抗体阳性或合并抗磷脂综合征（APS）（ⅠA）。在生育能力下降的风险因素里，计划妊娠的患者应早期避免使用或少量使用烷化剂环磷酰胺。如果必须使用环磷酰胺治疗，可同时使用促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a），使其发挥对环磷酰胺引起卵巢功能衰竭的防治作用。文章里也提到，女性狼疮患者的妊娠条件，即女性狼疮性肾炎患者在妊娠过程中复发可能性减少，首先要选择那些病情稳定持续6个月、肾小球滤过率（GFR）＞50ml/min的患者。

刘毅教授指出，各项指南对于成人狼疮性肾炎的免疫抑制治疗作出了特殊的规定，但对不同性别的患者并未作出特殊提示。各指南里对备孕狼疮性肾炎患者都有一些治疗推荐。2012年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会（ERA-EDTA）指南提出3条建议，妊娠前至少3个月应禁用霉酚酸（MPA）或环磷酰胺（CTX），而用硫唑嘌呤（AZA）取代。尽管霉酚酸酯对生育能力（卵巢的功能）的影响小，但在怀孕期间对胎儿有风险，所以要提前3个月换成硫唑嘌呤，在计划妊娠期间治疗强度不能再降低，以避免患者在怀孕期间病情复发；至少4个月内避免使用生物制剂；2012年美国风湿病学会（ACR）指南建议，目前活动性LN或既往患有LN的女性如果计划妊娠，应当接受疾病和治疗相关的风险咨询；优先使用霉酚酸酯取代间断环磷酰胺静脉冲击疗法（CYC）,以减少高剂量的环磷酰胺对男女患者所导致的永久不育。MMF或MPA在妊娠前应停药≥6周。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议，应在疾病完全缓解后再怀孕，并将霉酚酸换成硫唑嘌呤。有关生物制剂的循证医学证据显示，英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗在在围孕期、孕早期可以使用，英夫利昔单抗在孕16周停用，依那西普和阿达木单抗在孕中期可用，孕后期停用。戈利木单抗、阿那白滞素、阿巴西普在妊娠期哺乳期的安全性还没有获得足够的证据。

各指南对妊娠及哺乳期SLE患者用药的推荐如下：欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会（ERA-EDTA）指南指出，可接受的药物治疗包括羟氯喹（3B）、小剂量强的松、硫唑嘌呤和/或钙调磷酸酶抑制剂（4C）,孕期内使用乙酰水杨酸可降低先兆子痫的危险（3C），控制高血压要避免使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂。ACR指南指出，LN病史、无疾病活动性证据者，无需SLE治疗；狼疮性肾炎病史、疾病轻度活动者：羟氯喹200～400mg/d维持。临床活动期狼疮性肾炎者：糖皮质激素（GC）（避免使用地塞米松、倍他米松）±硫唑嘌呤（≤2mg/kg/d）。KDIGO指南建议，妊娠期间不应使用环磷酰胺、霉酚酸酯、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）（ⅠA证据）；妊娠期间可继续使用羟氯喹（ⅡB）；妊娠期间服用糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗的患者，至少应在分娩3个月后才开始减量（ⅡD）；妊娠期间应少量服用阿司匹林以降低胎儿死亡率（ⅡC）。

妊娠期间红斑狼疮复发如何进行预防和治疗？欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南推荐，妊娠期间红斑狼疮病情复发的预防和治疗药物主要有：羟氯喹（ⅠB）、口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A和他克莫司（3C）可用于预防或治疗妊娠期间SLE的病情复发。中重度SLE病情复发可采用其他治疗措施，包括糖皮质激素冲击治疗、静脉注射丙种球蛋白和血浆置换（3C）。霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特和甲氨蝶呤应禁用。

Ⅲ型和Ⅳ型LN患者的诱导缓解方案：霉酚酸或小剂量静脉输注环磷酰胺+糖皮质激素；单纯Ⅴ型合并肾病性蛋白尿患者诱导缓解方案：霉酚酸+口服糖皮质激素。诱导缓解治疗后病情改善的患者继续使用霉酚酸或硫唑嘌呤维持治疗≥3年，霉酚酸治疗有效者应继续使用。有生育需求的女性狼疮性肾炎患者应考虑其生育能力的保存，尤其是在使用有生殖毒性的环磷酰胺治疗时，应该给这些患者进行充分的咨询。女性狼疮性肾炎患者在备孕、妊娠及哺乳期应尽量换用为霉酚酸酯的药物，但是由于霉酚酸酯对于胎儿有一定影响，在怀孕前应进行治疗方案的调整。

刘毅教授总结说，对女性狼疮性肾炎患者以及在妊娠期的特殊关注点，主要是计划妊娠的红斑狼疮及狼疮性肾炎的患者一定要维持狼疮性肾炎的稳定，避免使用环磷酰胺（CTX），更多选用可保存卵巢功能的霉酚酸酯。另外，在妊娠过程中霉酚酸酯一般停药3个月，为防止疾病复发，将霉酚酸酯替换为硫唑嘌呤是一个很好的选择。

专家小传

刘毅教授，主任医师、教授、博士生导师。四川大学华西医院风湿免疫科主任，风湿病学临床医学博士，四川省卫生厅学术技术带头人。曾在芬兰国立卫生研究所，美国田纳西大学健康科学中心，康奈尔大学医学院附属特殊外科医院风湿科进行多年“自身免疫性疾病发病机制”的博士后研究。现为中华医学会风湿病专业委员会常任委员，中华医学会风湿病专业委员会四川省分会主任委员，四川省肺间质病变联盟副主席。美国风湿病学院（ACR）会员。曾多次参加国际会议并进行论文交流，累计发表国际国内较高水平文章30余篇。获解放军科技进步一等奖一项（第三完成人），四川省政府科技进步一等奖一项（第一完成人）。