厄贝沙坦或替米沙坦联用降压中成药疗效及经济学评价

许倩，冯双，胡明

高血压是威胁人类健康的最常见慢性病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素。有关数据统计，高血压患病人群逐年增多，我国已有超过2亿人口患有不同程度的高血压[1]，每年有200万人死于高血压，脑卒中导致的死亡71%与高血压相关，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）导致的死亡53%与高血压相关[2]。2017年柳叶刀的一项最新研究显示，我国高血压发病率为37.2%，治疗率、控制率仅为22.9%、5.7%[3]。我国降压药物包括化学药和中成药两大类[4]。与化学药相比，基于我国传统中医药理论开发的降压中成药在改善患者临床症状、减少并发症、保护靶器官、避免不良反应等方面具有独特优势，在临床上得到了广泛应用[5]。为考察和比较不同中成药联用化药治疗高血压的效果和经济性，本研究拟基于已发表文献，对中西联合治疗方案中较为常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦或替米沙坦联用中成药治疗高血压的效果进行系统评价，在此基础上采用间接比较和成本效果分析方法，评价不同中成药联用厄贝沙坦或替米沙坦的相对疗效和经济性，为优选高血压治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 效果数据来源

1.1.1 间接Meta分析方法由于同时比较多个降压中成药联用厄贝沙坦或替米沙坦的降压疗效的临床研究较少。本研究以中成药联用化药对比化药单用的随机对照试验（RCT）为基础，以降压有效率为疗效指标，首先对同种治疗方案下的多个RCT采用Meta分析进行疗效综合，以RR值作为效应指标[6]，采用χ2检验进行异质性检验，若各研究间有统计学异质性，选用随机效应模型；反之选用固定效应模型，α=0.05。然后采用间接比较的方法对不同中成药联用化药的相对疗效进行评价。评价路径：通过A+Bvs. B、C+Bvs. B两种治疗方案，通过共同的对比措施B，建立A+Bvs.C+B的比较路径。在本研究中，A和C分别为不同的降压中成药，B为两药均联用的同一种化学药（替米沙坦或厄贝沙坦）。为了尽可能消除A+B方案和B方案之间基线数据的差异，本研究采用所有B方案的加权有效率PB=∑wiPi/∑wi，其中权重wi等于方差的倒数乘以RR(A+B)/B、RR(C+B)/B，得到A+B和C+B各自的有效率P(A+B)和P(C+B)。

1.1.2 品种确定与文献检索根据我国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，综合“治风剂＜平肝熄风剂/平肝潜阳剂”类中成药品种选取日均费用3元以上纳入评价（丹珍头痛胶囊、石龙清血颗粒、清肝降压胶囊、天智颗粒、平眩胶囊、养阴降压胶囊、松龄血脉康胶囊、全天麻胶囊、安宫降压丸、天麻钩藤颗粒、山绿茶降压片、清脑降压片）。以“随机/试验”“原发性高血压”“厄贝沙坦/替米沙坦”“养阴降压胶囊/松龄血脉康胶囊”为检索词检索CNKI、维普、万方、Embase、Pubmed、Cochrane Library数据库，检索时间截至2018年4月。筛选其中符合要求的文献纳入分析。

1.1.3 纳入排除标准①研究类型：中成药联用厄贝沙坦（或替米沙坦）或单用厄贝沙坦（或替米沙坦）治疗原发性高血压的随机对照临床试验，是否随访和盲法不限；②研究对象：年龄≥18岁的成年原发性高血压患者，符合《中国高血压防治指南（2017年修订版）》中高血压诊断标准，即收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③干预对照措施：干预组为降压中成药联用厄贝沙坦或替米沙坦，对照组为单用相应的厄贝沙坦或替米沙坦，用药疗程4周以上；④结局指标：根据降压幅度计算得到的降压有效率。排除二次分析文献，重复发表的文献；数据不完整的文献。

1.1.4 数据提取由2位评价者独立根据Cochrane系统评价员手册，结合研究目的和质量评价要求使用Microsoft Excel 2010制作数据提取表。所提取的数据包括作者、发表年份和发表杂志外，研究设计（盲法、随机、失访与退出），研究内容（干预措施、样本量、疗程），研究结果（结局指标、有效率、不良反应）。

1.1.5 文献质量评价使用Jadad量表对文献质量进行评价。Jadad量表评分系统主要包括三点：①是否提及随机/随机分配/随机分配？②是否提到双盲，并正确描述双盲方法？③是否报告了研究失访和退出的原因和例数？该评分系统的满分为5分，≥3分可认为该试验为较高质量的研究[7]。

1.2 成本数据来源由于高血压的治疗以门诊用药为主，且本次研究纳入药品均为口服制剂，用药后高血压症状自行缓解，故其中成本仅考虑直接医疗成本中的药物成本。在各大平台查询各个药物在各省的现行有效中标价。通过转换系数换算得到每种药物的各个剂量规格不同剂型的单剂量中位价格,以此测算各个治疗方案中的药物的日均成本和疗程成本。

1.3 成本效果分析采用成本效果分析法（CEA），以单用化药作为间接比较桥梁，分别对各中成药联用化药的相对有效率和成本进行成本效果分析。对于不能确定绝对优势（成本低且疗效高者）或绝对劣势（成本高而疗效低者）的药物治疗方案（如果成本较高而疗效也较高者），以成本较低方案为基础进行增量成本效果分析（ICER）。查询《中国统计年鉴2017》获知2016年我国人均GDP为53 935元，采用治疗方案平均疗程对WHO推荐阈值标准1倍GDP，进行调整得到的疗程阈值为成本效果阈值。

2 结果

2.1 文献检索和纳入通过检索得到84篇文献，剔重后得到69篇，按纳排标准最终纳入8篇，文献检索排除图如下（图1）。其中中成药联用厄贝沙坦的文献6篇[8-13]，分别为松龄血脉康胶囊、清肝降压胶囊、天麻钩藤颗粒；中成药联用替米沙坦的文献2篇[14,15]，分别为松龄血脉康胶囊和养阴降压胶囊；纳入文献基本信息见表1。

2.2 纳入文献质量评价对所纳入的8篇文献[8-15]使用Jadad量表进行质量评价。Jadad得分见表1。所有研究在文中都提及了随机化，其中有3篇[9,12,14]描述了随机化的方法。所有研究都未报告试验盲法。

图1 文献筛选流程及结果

2.3 疗效松龄血脉康胶囊联合厄贝沙坦对比厄贝沙坦降压有效率Meta分析合并效用指标RR值为1.22（95%CI：1.13～1.32）（图2），显示厄贝沙坦联用松龄血脉康胶囊疗效均优于厄贝沙坦。清肝降压胶囊/天麻钩藤颗粒合并效用RR值分别为1.10（95%CI：0.96～1.27），1.23（95%CI：0.96～1.57）。综合松龄血脉康胶囊/清肝降压胶囊/天麻钩藤颗粒联用厄贝沙坦对比厄贝沙坦研究，计算得到厄贝沙坦组的样本量加权有效率为70.71%。RR值换算得到松龄血脉康胶囊/清肝降压胶囊/天麻钩藤颗粒联合厄贝沙坦组的相对有效率分别为86.26%、77.78%、86.97%。联用替米沙坦时亦同，养阴降压胶囊/松龄血脉康胶囊合并效用指标RR值分别为1.13（95%CI：1.02～1.25），1.71（95%CI：1.31～2.21）。计算得到单用替米沙坦组的样本加权有效率为75.00%，校正后松龄血脉康胶囊/养阴降压胶囊联合替米沙坦的有效率分别为128.25%、84.75%。

表1 纳入研究基本特征

表2 文献质量评价

图2 松龄血脉康胶囊联用厄贝沙坦对比单用厄贝沙坦降压有效率的Meta分析森林图

间接Meta分析显示，均联用厄贝沙坦时，天麻钩藤颗粒的降压有效率高于松龄血脉康胶囊高于清肝降压颗粒（86.97%＞86.26%＞77.78%）；联用替米沙坦时，松龄血脉康胶囊降压有效率高于养阴降压胶囊（128.25%＞84.75%）（表3～4）。

2.4 成本成本测算医疗服务提供者角度，以各药物治疗方案疗程*药物日均费用进行计算。由于文献中各方案疗程不一，通过提取的各RCT病例数对RCT疗程进行加权，从而得到每种药物治疗方案下的平均加权疗程。参照现行有效各种剂型规格单剂量中位中标价（表5）以及采用各RCT用药方案计算相应用药方案的日均费用，根据平均加权疗程换算得到疗程成本（表6）。计算得到厄贝沙坦单用、松龄血脉康胶囊/清肝降压胶囊/天麻钩藤颗粒联用厄贝沙坦的疗程成本分别为199.20、769.24、1215.39、1238.51元；替米沙坦单用、松龄血脉康胶囊/养阴降压胶囊联用替米沙坦的疗程成本分别为353.13、679.40、1037.53元（表7）。

表3 降压中成药联合厄贝沙坦治疗高血压疗效的间接比较

表4 降压中成药联合替米沙坦治疗高血压疗效的间接比较

2.5 成本效果分析以厄贝沙坦作为中间药，显示松龄血脉康胶囊、清肝降压胶囊、天麻钩藤颗粒联用厄贝沙坦以及单用厄贝沙坦时的疗程CER值分别为891.76、1562.67、1424.09，结果表明单用厄贝沙坦具有较好的成本效果比。且联用组日均ICER值由小到大依次为松龄血脉康胶囊＜天麻钩藤颗粒＜清肝降压胶囊，即成本效果优势方面联用厄贝沙坦时，松龄血脉康胶囊＞天麻钩藤颗粒＞清肝降压胶囊。另外通过增量成本效果分析显示，天麻钩藤颗粒联用组相对于松龄血脉康联用组ICER为66236.63[ICER天-松=（P天+厄-P松+厄）/（C天+厄-C松+厄）]，大于可接受阈值，显示松龄血脉康胶囊联用组较天麻钩藤颗粒联用组更具经济学优势。

表5 纳入品种单剂量价格

以替米沙坦作为中间药，松龄血脉康胶囊联用组相较养阴降压胶囊联用组具有更高的疗效和更低的成本，因而松龄血脉康胶囊联用组相比养阴降压胶囊联用组更具有经济学优势。松龄血脉康胶囊、养阴降压胶囊联用替米沙坦时的疗程CER值分别529.75和1224.23，替米沙坦CER值为470.84，显示单用替米沙坦具有较好的成本效果比。联用替米沙坦时，日均ICER值相对大小为松龄血脉康胶囊＜养阴降压胶囊，二者ICER均小于阈值，即成本效果优势方面联用替米沙坦时松龄血脉康胶囊＞养阴降压胶囊（表7）。

表6 成本测算表

表7 厄贝沙坦/替米沙坦联用中成药成本效果分析

2.6 敏感性分析基于以上治疗方案的疗效数据4种中成药联用方案的成本数据，分别选用联用厄贝沙坦的松龄血脉康胶囊、清肝降压胶囊、天麻钩藤颗粒的有效率RR值置信区间的上下限作为有效率变动范围以及成本分别上下浮动15%进行敏感性分析。敏感性分析显示（表8），联用厄贝沙坦时，清肝降压胶囊联用组使用合并效应指标95%CI上限调整的有效率，清肝降压胶囊组因其ICER低于天麻钩藤颗粒组而更有成本效果优势，其他指标变化时三者成本效果相对优势保持稳定。当中成药联用替米沙坦时，养阴降压胶囊联用组使用合并效应指标95%置信区间上限调整有效率时，养阴降压胶囊联用组因ICER大于3倍的疗程阈值，该方案完全不具有经济性。其他指标变化时，成本效果分析结果保持稳定。使用疗程阈值为净效益分析的意愿支付值（WTP）做出不同治疗方案的净效益敏感性分析旋风图，显示厄贝沙坦联用降压中成药时，松龄血脉康联用组有效率及成本、天麻钩藤联用组有效率因素变动时，对经济学分析结果影响较大（图3）。而替米沙坦联用降压中成药时，松龄血脉康联用组有效率和成本因素变动时，对经济学分析结果影响较大（图4）。

表8 单因素敏感分析表

图3 厄贝沙坦联用降压中成药敏感性分析旋风图（注：P2：松龄血脉康联用组有效率；P3：清肝降压联用组有效率；P4：天麻钩藤联用组有效率；C2：松龄血脉康联用组成本；C3：清肝降压联用组成本；C4：天麻钩藤联用组成本）

图4 替米沙坦联用降压中成药敏感性分析旋风图（注：P6：松龄血脉康联用组有效率；P7：清肝降压联用组有效率；C6：松龄血脉康联用组成本；C7：清肝降压联用组成本）

3 讨论

3.1 疗效评价血管紧张素Ⅱ受体（AngⅡ）抑制剂，能够抑制AngⅠ转化为AngⅡ，并阻断所有由AT1受体介导的AngⅡ的作用，起到降压的效果[16]；且该类药物具有药效持久、安全性高、利尿性强等特点，可有效改善患者血压水平，在临床上逐渐得到应用[17]。由于高血压属于多因素疾病，而单一的抗高血压药往往只能针对某一方面进行调节，故单药控制效果不佳时，在《高血压合理用药指南》第二版中优先推荐ACEI/ARB为基础的联合用药。有研究表明这与中医药治疗高血压整体观点、多环节调理的思想相吻合[18]。松龄血脉康胶囊的有效药物活性成分具有增加冠脉血管流量、抑制血小板聚集、降低血管的紧张度和硬化程度等功能[19,20]。清肝降压颗粒能从多环节、多层次对高血压病的发生和发展产生较优药理效应[21]。天麻钩藤颗粒治疗原发性高血压可提高临床疗效，改善血管功能和增加抗氧化活性[22]。养阴降压胶囊则适用于高血压病肝肾阴虚、肝阳上亢之证[23]。本研究在缺乏中成药之间疗效的直接比较文献的情况下，选用间接比较的方法得出中成药之间的相对疗效，能为使用降压中成药对高血压患者临床治疗提供参考价值。本研究纳入降压中成药的研究数量少、研究样本量均较小、研究质量偏低，联用组出现相对有效率大于100%的情况，故研究结果有待于进一步开展更多不同治疗方案的大型的临床试验加以补充更新。

3.2 经济学评价本研究纳入的随机对照临床试验（RCT）研究时限短，对降压中成药治疗高血压疾病的长期成本效果还尚待研究。此外因试验中成本不可得的缘故，采用中标价格代替药物的实际成本，存在一定缺陷，对药物实际成本的测算有待完善。应在日后类似的研究中加入高血压患者相关生命质量指标。

联用厄贝沙坦时天麻钩藤颗粒疗效优于松龄血脉康胶囊，松龄血脉康胶囊优于清肝降胶囊；联用替米沙坦时松龄血脉康胶囊疗效优于养阴降压胶囊。经济性评价上无论是联用替米沙坦还是联用厄贝沙坦，松龄血脉康胶囊相比其他中成药更具有经济学优势。