2018年欧洲心律学会心律失常性别差异专家共识解读

陈子良，刘彤

刘彤 教授

性别差异可影响心律失常发病率、病因及临床表现，但既往临床试验存在入选女性患者比例低、而将研究结论同样应用于男女性别人群的问题，导致缺乏性别差异在不同心律失常的流行病学、病理生理学及临床结局中作用的有力证据。目前仅有2016年欧洲心脏病学会（ESC）心房颤动（房颤）管理指南强调心律失常的性别差异，提出临床医师必须向不同性别的房颤患者平等提供有效的诊疗措施以预防卒中和死亡风险（Ⅰ级推荐）。

2018年欧洲心律学会（EHRA）心律失常性别差异专家共识[1]秉承2016年ESC房颤管理指南理念，并依据现有临床证据将类似推荐扩展至其它类型心律失常，该共识主要目的是阐述性别差异在心律失常病理生理学、流行病学及临床管理中的地位和作用，提出可能改善女性心律失常医疗管理质量的途径，同时提出未来在女性人群中进行临床试验设计的建议。由于篇幅所限及房颤在心律失常诊治中的重要性，本文主要解读2018年EHRA心律失常性别差异专家共识中有关心房颤动的相关推荐。

专家共识主要依据已发表的研究证据，并提出一种相较传统证据分级分类系统（Ⅰ～Ⅲ级推荐和A、B、C类证据水平）更为简易友好的分级系统，使用不同颜色心形符号代表不同的共识推荐：①绿心：推荐或有指征，科学证据表明治疗或操作有益且有效，需至少一个随机试验或有强有力的观察性研究证据及专家共识支持；②黄心：可以使用或推荐，一般共识和（或）科学证据表明治疗或操作有用/有效，基于小样本随机试验，或不可广泛应用；③红心：不能使用或推荐，科学证据或一般共识表明不使用或推荐可能有害的治疗或操作。需注意的是，本共识中的心形推荐不直接等同于传统官方推荐中的分级分类。

1 流行病学

心房纤颤（房颤）是临床最常见的快速性心律失常，对公共健康和医疗卫生负荷具有重要影响[2]。截至2010年，全球至少有1260万女性房颤患者及2090万男性房颤患者。据报道，女性房颤发病率为1.6～2.7/1000人·年，男性为3.8～4.7/1000人·年，同时女性年龄校正房颤发病率和患病率也低于男性。然而一项全球疾病负荷研究显示，1980～2010年间，男女房颤的整体负荷、发病率和患病率及房颤相关死亡率均升高，从1990～2010年，女性房颤年龄校正死亡率（主要为中低收入国家）持续高于男性。

2 病理生理学

房颤性别差异的确切发生机制尚不清楚，但存在一些理论假设[3]。①男性相比女性左心房更大，这与房颤发生 风险增加独立相关。②延迟增强磁共振表明女性房颤患者具有更高的心房纤维化负荷。③男性能够表达更多的复极离子通道亚基，加速心房复极化并产生折返。④雌性兔模型中，静息膜电位更负、非肺静脉（PV）触发的房颤更多见。⑤有报道称X染色体相关基因变异可能解释房颤的性别差异，但对常见变异的研究并未发现两者的相关性。⑥一些研究探索了性激素与房颤性别差异的关系。睾酮缺乏与房颤风险增加相关，动物研究表明睾酮水平降低可通过增加肌浆网钙漏而增加心房心律失常易感性；孕酮可通过增强延迟整流钾电流（基础状态）和抑制L型钙电流（cAMP刺激）而缩短动作电位；外源性雌激素可能通过下调钾通道蛋白或增加钙内流来延长心房传导时间、房室结传导时间、动作电位时程及心房有效不应期。绝经后期是女性房颤的高发时期，但更年期似乎是房颤发生的保护性因素，因此雌激素与房颤风险间的关系尚待进一步研究。

3 临床表现

相较于男性，女性房颤患者更易出现心悸、焦虑等症状，同时常表现为高龄化，其高血压、瓣膜性心脏病和射血分数保留型心衰（HFpEF）患病率更高而冠状动脉性心脏病（CAD）患病率较低。文化或性别偏见导致女性患者在房颤病程后期才能得到相关诊疗可能是产生上述现象的原因。

4 节律和心率控制

女性更易发生症状性房颤，但相较男性不易接受节律控制治疗。在ORBIT-AF研究中，抗心律失常药物（AAD）在男性（28.6%）和女性（28.9%）患者中使用率相似，但女性较少接受电复律（26.7%vs. 32.4%，P＜0.001）和房颤消融（4.9%vs. 5.9%，P=0.04）治疗。其它注册研究也有类似报道，原因有待进一步探索。

虽然男女两性应用Ⅰ类和Ⅲ类AAD时疗效相似，但严重不良反应的发生风险并不相同。服用ⅠA类和Ⅲ类AAD时，女性发生获得性长QT综合征、尖端扭转型室速（TdP）和其它药物相关不良事件的风险更高。此外，在节律管理期间女性更易发生窦房结疾病并需要起搏器治疗。在心率控制vs. 电复律（RACE）试验中，女性持续性房颤患者具有更高的严重AAD不良反应发生率、起搏器植入及心血管死亡率、心衰住院率及血栓栓塞事件。Ⅲ类AAD易产生致心律失常作用的可能原因包括：女性固有QT间期相比男性更长、女性生理周期激素水平变化影响（例：伊布利特所致QTc延长与月经期黄体酮水平负相关）。

共识推荐：①使用ⅠA类和Ⅲ类AADs的女性患者应当了解TdP相关风险和症状（绿心）。②使用AADs的女性患者，应当定期评估其AAD治疗的合理性（绿心）。③伴有心衰或病理性左室肥厚的女性患者应使用胺碘酮，避免使用其它AAD（绿心）。④心房颤动专科医师必须为男女两性提供平等有效的诊断和治疗以预防卒中和死亡（绿心）。⑤在AAD使用初期和药物剂量增加后1～2周，女性患者应考虑使用心电图（ECG）监测心率（HR）和QT间期延长（黄心）。⑥长期使用AAD的女性应每年使用ECG监测HR和QT间期延长（黄心）。⑦伴QT间期延长（＞500 ms）、明显的窦房结疾病或房室结疾病而未植入永久起搏器的女性患者，不应使用ⅠA类和Ⅲ类AADs（红心）。

5 血栓栓塞和抗凝治疗

目前房颤管理指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分进行血栓栓塞风险评估。观察性和随机临床试验一致报道女性房颤患者相较男性卒中率更高，但尚不清楚女性是否为卒中的独立危险因素。房颤患者发生急性卒中时，女性患者最初卒中危险程度更重，远期预后更差，且不受年龄或其它潜在危险因素的影响。既往卒中且使用口服抗凝药（OAC）的房颤患者，女性患者复发性卒中风险更低。

维生素K拮抗剂（V K A s）和新型口服抗凝药（NOACs）均能有效降低房颤相关血栓栓塞事件及全因死亡率，但目前卒中预防试验普遍存在女性患者纳入不足的问题。一些研究报道，女性房颤患者相较于男性较少服用OAC而更常用阿司匹林预防卒中。此外，男性和女性房颤患者均存在OAC在高危患者中使用不足，而在低危患者中过度使用的现象。

现有证据表明，女性房颤患者由于具有更多的小出血导致VKA相关整体出血风险高于男性，但VKA相关大出血风险没有明显性别差异。女性相较于男性具有更低的TTR（time in therapeutic range，INR在治疗范围内的时间），即便合理服用华法林（TTR≥65%～70%），接受治疗的女性患者仍然具有更高的残留血栓栓塞风险。

共识推荐：①房颤患者中，女性与年龄依赖的中度卒中风险相关，但女性并非卒中的独立危险因素，应当与CHA2DS2-VASc评分中其它危险因素共同预测卒中风险（绿心）。②单独女性作为危险因素使CHA2DS2-VASc评分为1的年龄＜65岁的房颤患者，其年卒中率低（＜1%）且无需抗栓治疗（绿心）。③女性房颤患者≥1个卒中危险因素（如CHA2DS2-VASc积分≥2）时，应当考虑OAC（绿心）。④在男性和女性房颤患者中， NOACs推荐优于VKAs（绿心）。⑤男性和女性房颤患者中，阿司匹林均不应用于卒中预防，因为阿司匹林基本无效，且与NOACs或VKAs出血风险相似（红心）。

6 导管消融

是否行房颤介入治疗主要取决于临床症状和心律失常所致生活质量丧失程度，常通过EHRA或其它症状评分加以分类。如前所述，女性房颤患者更易出现房颤相关症状，但临床中相应的导管消融比例却不尽一致。来自德国的消融注册研究显示，接受消融的女性患者仅占队列的33%，且阵发性房颤明显多于持续性/长程持续性房颤（72%vs. 28%），然而，接受消融的男性患者房颤类型更为均衡（61%vs. 39%）。目前房颤消融相关的随机对照试验（RCT）和观察性研究中的女性患者比例均较少。出现这种差异的原因较为复杂，且各个国家不尽相同，可能的原因之一是女性患者对介入治疗的抵触及对并发症的恐惧。

与男性比较，女性房颤患者消融治疗特点如下：①女性接受房颤消融时年龄更高；②女性房颤消融后结局更差；③某些并发症在女性中更为常见。既往研究表明，女性相较男性发生房颤更晚，在同一年龄发生房颤风险更低，因而不难解释女性患者接受房颤消融的平均年龄高出男性4～6岁。此外，女性房颤患者导管消融操作时间和射频能量应用时间短于男性，这种情况可能是由于女性左心房更小、左房壁更薄从而更易实现透壁消融。大多数研究表明女性房颤患者临床结局更差，在大多数风险评分中女性也是房颤消融操作失败的主要预测因素之一。这种现象可能与女性年龄较大，或存在更多非PV触发的房颤相关，因此女性房颤消融成功率较低只能反映特定消融方法（即肺静脉隔离，PVI）的失败，而并非女性房颤消融治疗本身结局更差。女性较男性更易接受房室结消融治疗房颤的心室率。可能由于左房壁更薄、消融年龄更高，女性房颤消融患者心脏穿孔/压塞及腹股沟并发症（血肿，血管并发症）的风险稍高。

专家共识推荐：①医疗情况允许时，女性症状性阵发性房颤患者应及时行房颤消融（黄心）。②医疗情况允许时，女性症状性持续性或长程持续性房颤患者应及时进行包括房颤消融在内节律控制管理策略（黄心）。

7 展望

现有研究表明，包括房颤在内的心律失常在发病率、临床表现及治疗结局等方面确实存在性别差异，但产生这种差异的具体机制有待于今后基础及临床研究，这对于理解心律失常的机制、诊断及治疗具有重要意义。当下大多数临床研究女性患者入选比例较低导致相应指南推荐实际应用受限，提示未来关于心律失常性别差异的临床试验及研究，必须纳入足够的女性患者以提供更为真实可靠的临床证据。以房颤消融为例，评价更为安全的导管技术和消融方法可能进一步减少女性房颤消融风险，取得更大临床获益。