TACE联合RFA治疗中晚期肝癌后早期复发相关危险因素研究

方世记 郑丽云 程适妙 吴徐璐 翁巧优 陈敏江 纪建松

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，全世界范围内每年新增HCC患者约78.2万人，死亡人数高达75万人以上[1]。在我国，每年约有38.3万人死于HCC，占全球HCC总死亡人数的50%左右，而且约有70%以上的患者确诊时已是中晚期肝癌，仅有20%左右的患者能够采用外科手术切除[2]。经皮肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗中晚期肝癌的疗效已得到充分肯定，是中晚期肝癌的基础治疗方法，但仍存在复发率高、严重损害肝功能等问题[3]。研究证实射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）联合 TACE 治疗中晚期肝癌具有协同作用，能够显著患者的疗效、降低复发率[4]。本课题组前期研究也证实TACE联合RFA治疗能够显著延长肝癌患者的肿瘤无进展时间和生存时间，是一种安全、有效的治疗方法，但早期（6月内）复发率仍较高[5]。目前对TACE联合RFA治疗中晚期肝癌患者早期复发的影响因素还不甚明确，本研究通过选取我院的90例中晚期肝癌患者，根据复发时间分为早期复发组和晚期复发组，分析影响TACE联合RFA治疗中晚期肝癌后患者早期复发的危险因素。

对象与方法

一、研究对象

选取2008年6月至2015年12月我院收治的中晚期肝癌患者90例，男72例，女8例；年龄36～83 岁，平均（56.8±9.9）岁；肿瘤最大直径 3.0～10.7 cm，平均（6.5±1.9）cm；巴塞罗那（BCLC）分期 B 期63例，C期27例；Child-Pugh分级A级23例，B级67例；根据复发时间分为早期（≤6个月）复发组35例和晚期（＞6个月）复发组55例。所有HCC的诊治均符合原发性肝癌诊治指南要求。纳入标准：（1）确诊为原发性肝癌的患者；（2）BCLC分期为B、C期且不能手术者；（3）Child-Pugh 分级为 A、B 级者；（4）治疗前未经过放疗、化疗或靶向治疗者。排除标准：BCLC分期为A、D期者；（2）合并多种恶性肿瘤者；（3）肝癌破裂出血者；（4）凝血功能障碍者。

二、方法

1.治疗方法：所有患者均接受TACE治疗后再行RFA治疗，若1个月内仍有病灶存活，再次行RFA治疗。其中，序贯疗法是指在TACE治疗1～4周内，行RFA治疗；联合治疗是指TACE治疗4周后，行RFA治疗。

（1）TACE治疗：经Seldinger技术穿刺股动脉，在DSC引导下，插管至腹腔干，高压注射造影剂至肝脏动脉，超选择肿块供血动脉，根据肿瘤大小及数目注入合适的碘油和化疗药物，必要时给予明胶海绵或者栓塞微球辅助肿瘤血管栓塞。

（2）RFA治疗：根据肿块的位置选择合适的体位，在CT引导下，选择合适的进针路径和深度，将有效消融范围覆盖至肿块边缘外0.5～1.0 cm，退针时，进行针道电凝避免出血和种植转移。

2.随访：所有患者均于术后第1个月和第3个月复查CT或MRI，检测甲胎蛋白（AFP）水平及肝功能；按照改良的RECIST（mRECIST）标准评估肿块活性，随后每2～3个月复查一次，对于稳定病灶每半年复查一次。随访截止时间为新发肿瘤病灶或者患者死亡。无进展生存期（PFS）定义为自入组起始至出现新病灶、局部复发或者肿块扩大的时间。总生存期（OS）为自入组起始至死亡的时间。

三、统计学方法

数据采用SPSS17.0软件进行数据分析，年龄、肿瘤最大直径为计量资料，以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验，病灶数量、HBV阳性、肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP分级、是否转移、血管浸润、手术史、是否序贯治疗为计数资料，比较采用χ2检验，采用Cox回归分析早期复发的危险因素。Kaplan-Meier方法分析早期复发的独立危险因素对PFS和OS的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者的一般资料比较

早期复发组的肿瘤最大直径大于晚期复发组，多发病灶、肝硬化、肿瘤转移、血管浸润的比例也高于晚期复发组，采取序贯治疗的比例低于晚期复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的年龄、性别、HBV阳性率、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP分级、手术史差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

二、影响早期复发的危险因素回归分析

以是否早期复发（是=1，否=0）为应变量，以肿瘤最大直径、病灶个数、肝硬化、肿瘤转移、血管浸润、序贯治疗为自变量，进行Cox回归分析，结果示多发病灶、有转移、有血管浸润是中晚期肝癌早期复发的独立危险因素，序贯治疗是中晚期肝癌早期复发的保护因素，见表2。

表2 影响肝癌患者早期复发的Cox回归分析结果

三、生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示多发病灶、合并转移病灶、伴有血管浸润患者的PFS和OS均明显缩短；采用序贯治疗患者的PFS和OS明显延长，见图1～4。

讨 论

TACE是一种以阻断肝动脉血供、提高局部化疗药物浓度为目的、促使肿瘤组织缺血坏死的治疗方法，已是中晚期肝癌最主要的非手术治疗手段，其临床效果尚可，但该方法阻断肿块血供的同时也阻断了正常肝组织的血供，易诱发严重的肝功能损害，甚至肝衰竭的发生；并且对过大肿瘤或者乏血供的肿块，TACE仍难以达到满意的治疗效果[3]。RFA是肝癌的微创治疗手段，其主要通过提高肿瘤的局部温度，以热消融的方式将肿瘤杀死，而RFA治疗的热流空效应显著影响了RFA的疗效[6]。多项研究表明TACE联合RFA治疗能够显著提高中晚期肝癌的治疗效果[7-8]。并且对于特殊部位（如包膜下、血管旁）的肿块，TACE联合RFA治疗较单一的TACE或者RFA治疗效果更佳[9]。两者具有优势互补的作用，既能够显著降低TACE的肝损害，又能增加RFA的治疗效果，但仍存在较多争议。Kim等[10]研究表明，与TACE或RFA单一疗法相比，TACE和RFA联合疗法的1、3、5年生存期无显著差异。Shibata等[11]研究证实对于小肝癌，联合疗法并不能延长患者的无进展生存期和总生存期。Ni等[12]开展的Meta分析结果表明联合疗法和单一疗法的1年无进展生存期无明显差异。

图1 单发和多发肝癌患者的无进展生存期（1A）和总生存期（1B）曲线

图2 有转移和无转移肝癌患者的无进展生存期（2A）和总生存期（2B）曲线

图3 有血管浸润和无血管浸润肝癌患者的无进展生存期（3A）和总生存期（3B）曲线

图4 序贯治疗和联合治疗肝癌患者的无进展生存期（4A）和总生存期（4B）曲线

不同的患者及疾病状态，TACE联合RFA的疗效也存在显著差异。研究证实TACE联合RFA能够显著提高富血供肝癌结节的疗效[5]。Wang等[13]开展的Meta分析显示肿瘤大小（＞3 cm且＜5 cm）、Child-Pugh分级（B级）是影响TACE联合RFA治疗后无进展生存期和总生存期的危险因素。Kagawa等[14]发现TACE联合RFA治疗早期肝癌的疗效与外科手术相当。本研究分析TACE联合RFA治疗后早期复发的独立危险因素，结果示早期复发组的肿瘤最大直径和肝硬化比例高于晚期复发组，回归分析示多发病灶、有转移、有血管浸润是影响TACE联合RFA治疗中晚期肝癌预后的独立危险因素，序贯治疗是保护因素。另外，生存分析显示TACE联合RFA序贯治疗患者的PFS和OS均明显延长，与以往文献[15]汇报一致。

综上，TACE联合RFA术后早期复发与病灶个数、血管侵犯、转移情况有关。相比较TACE联合RFA治疗，TACE序贯RFA治疗能够显著延长患者的 PFS和 OS。