TACE联合RFA及125I放射性粒子植入治疗巨块型肝癌的临床效果

应希慧 涂建飞 陈丽 张登科 吴发宗 纪建松

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的死亡率居全球第三位[1-2]，而中国肝癌患者的年发病例数及死亡病例数均超过全球病例数的50%[3-4]。癌块直径10 cm以上的巨块型肝癌常为单发性癌块，也可由多个结节汇集而成，多伴有子灶，部分伴有假包膜形成。经皮肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE） 联合射频消融（radiofrequency ablation，RFA）已成为肝癌的主要治疗手段[5-6]，但是由于癌块直径10 cm以上的肝癌病灶大、不规则或者邻近肝包膜、膈肌、胆囊及重要血管等位置，导致肿瘤消融不彻底，容易导致病灶复发或远处转移。125I放射性粒子植入是肿瘤微创靶向治疗技术，近年来应用于HCC，疗效肯定[7]。但临床上鲜见关于原发性肝癌TACE之后序贯RFA和放射性粒子植入的临床报道，笔者所在的团队曾发表过病灶直径在10 cm以下HCC的联合治疗策略[8]，对于RFA之后如何选择合适的粒子植入患者以及序贯治疗的时机仍是值得研究的课题。对于病灶直径大于10 cm的巨块型肝癌，治疗方案局限，以往多采用TACE治疗，但疗效欠佳。本研究选取54例病灶直径大于10 cm的巨块型HCC患者，通过采用TACE+RFA+125I放射性粒子植入三种治疗模式的序贯治疗策略，以期探讨此种序贯治疗策略的临床效果。

资料与方法

一、一般资料

收集我院2014年1月至2016年12月间收治的癌块直径≥10 cm的HCC患者54例。均采用肝癌诊断标准[9]临床诊断为HCC，不能明确者经肝脏穿刺病理明确。病例入组标准：①符合HCC诊断标准，初治、复治患者均可。②CT图像上可观察评价的可测量病灶直径≥10 cm。③治疗前1周内未接受放疗、化疗、分子靶向治疗者。④Child-Pugh评分A级或B级。⑤预计生存期在3个月以上。⑥体力状况尚好，Karnofsky评分≥70分。⑦病人和家属知情同意并签署了知情同意书。病例排除标准：①妊娠、哺乳期妇女或计划生育的育龄患者。②严重心、肝、肾功能不全者。③白细胞＜4.0×109/L或血小板计数＜80×109/L者。④急性感染或慢性感染急性期。⑤甲状腺功能异常者。⑥有明显胸、腹水者。⑦精神异常或有精神病史且不能自主配合者。⑧凝血功能障碍者。根据手术方式分为对照组28例：采用TACE+RFA治疗；联合组26例：采用TACE+RFA+125I放射性粒子植入治疗。两组患者的性别、年龄、病毒标志、肝功能Child-Pugh评分、甲胎蛋白、肿瘤位置及临床分期等基本临床特征比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

二、仪器和设备

DSA机、西门子64排CT、美国RITA射频仪1500型、和佳HGGR-3000型放射性粒子治疗计划系统（three dimensional treatment planning system，TPS）。125I放射性粒子购自天津赛德生物制药有限公司，粒子源活度 0.7～0.9 mCi，半衰期 59.6 d，平均光子能量28 KeV，组织穿透距离1.7 cm。

三、手术方法

1.TACE术：采用改良Seldinger法经股动脉穿刺插管，选择腹腔动脉、肝总动脉和肠系膜上动脉造影，了解肿瘤血供及染色情况，采用微导管超选到肿瘤供血动脉，在DSA透视监视下将化疗药物与超液态碘化油混成10～20 ml的混悬液，对供血动脉进行栓塞，然后加用350～560 μm的明胶海绵颗粒进行栓塞。

2.RFA组：于TACE术后1周左右采用CT引导下经皮穿刺RFA进行治疗，术前扫描确定穿刺部位及穿刺角度和方向，予局部麻醉后引入消融针，采用7 cm RITA消融针单针进行多点叠加消融治疗，尤其对肿瘤病灶碘油沉积欠佳区域。RFA结束时进行针道消融。并于术中、术后监测生命体征。

3.联合组：于RFA术后1~2周，针对射频消融不满意或临近血管、胆囊、膈顶或肝脏边缘区域肿块区域行125I放射性粒子植入术。治疗前根据肿瘤的体积及单颗粒子的活度通过TPS系统计算出总放射剂量、粒子的数量及空间位置等参数。同样在CT精确引导下确定进针位置、路径及角度，根据TPS计划系统植入125I粒子，单颗粒子间隔距离0.8~1.5 cm。术后检查手术环境中有无粒子脱落、丢失，做好粒子使用记录。

四、疗效评估

肿块影像学的评估标准采用改良的RECIST标准（mRECIST）[10]。术后1个月复查增强CT或者肝脏MRI，观察治疗效果。随后每2个月进行一次影像学复查，了解病灶复发情况，直至患者死亡或者病灶进展。无进展生存期的终点为此次治疗后出现新发病灶、肝外转移或门脉癌栓的范围扩大。若患者出现新发病灶则根据其功能状态评分（PS）标准及病灶情况再次给予TACE或者联合PFA及粒子治疗。总生存期的随访终点为死亡。

表1 两组患者的基线临床资料比较

五、统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，病灶平均直径、年龄用±s表示，两组间比较用t检验；性别、病毒标志、肝功能分级、甲胎蛋白分级、肿瘤临近结构、肿瘤BCLC分期、疗效用例（%）表示，比较用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，行Logrank检验分析生存率的差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、近期疗效

两组患者均顺利完成治疗。联合组的治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组的局部控制率差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者的疗效对比

二、生存分析

联合组的中位生存时间11个月，对照组的中位生存时间6个月，但差异无统计学意义（P=0.079），见图1。联合组的中位无进展生存期（PFS）为9个月，高于对照组的5个月，差异有统计学意义（P=0.010），见图 2。

图1 联合组与对照组生存曲线图

三、不良反应

两组共有16例患者于RFA术中出现重度疼痛，予吗啡针皮下注射止痛，同时予适当减低射频温度后完成RFA术。4例在射频后出现腹腔积血，

图2 联合组与对照组肿瘤无进展生存曲线图

予止血、补液对症处理后生命体征平稳。1例出现胆囊炎。1例在射频后右侧出现大量液气胸，术后呼吸困难，给予置管引流后好转。研究组有1例患者出现Ⅲ度白细胞减少，予粒细胞集落刺激因子对症治疗后恢复正常。两组患者均未出现严重的心、肝、肾功能损害。

讨 论

对于癌块直径≥10 cm的肝癌，外科手术切除率低，TACE是无法手术治疗肝癌患者的首选姑息性治疗方法[11]。但对于体积较大肿瘤病灶或乏血供肿瘤，单纯行TACE时常难以完全栓塞，术后碘化油沉积不理想，影响了肿瘤的坏死程度，导致术后肿瘤残余及复发率较高，常需多次介入治疗而导致肝动能损害、肝硬化加重、血管内皮因子高表达致肿瘤侵袭转移能力增强等。近年来微导管超选技术的精准栓塞、RFA术、放射性粒子植入等治疗通过不同的肿瘤灭活机制在一定程度上弥补了TACE的不足。RFA可以抑制和减少肿瘤血管的生成，可以诱导高温凝固坏死区周边细胞坏死而扩大消融范围，是目前治疗肝癌最常用的局部消融手段。然而肿瘤病灶的特殊位置、大小及周边血流的热沉效应，影响了RFA治疗肝癌的总体疗效，直径越大，射频消融坏死率越低[12]。本研究针对直径≥10 cm的巨块型肝癌采用RFA治疗，病灶缓解率仅为50.0%，中位PFS为5个月，主要原因是单点射频治疗较难达到完全消融，需多次重叠治疗，国外也提出了类似观点[13]。多面体几何模型的多针多点布针方案、多极射频消融术（multipolar radiofrequency ablation，MRFA）等[14]在一定程度上弥补了上述缺陷，但总体仍不能令人满意。

近年有学者将125I放射性粒子应用于肝脏肿瘤治疗，取得了不错的疗效[15]。放射性粒子植入属于内放射治疗，其原理为对不同分裂周期的肿瘤细胞进行不间断的γ射线照射，使肿瘤细胞的DNA失去增殖能力，而基本不损伤周围正常组织，具有靶区高剂量、周围低剂量的特点[16]。肿瘤的治疗目前已经进入了综合治疗的时代，Tu等[8]采用了联合治疗的模式，取得了较好的效果。但由于巨块型肝癌的病灶直径≥10 cm，肿块边界不规则，靠近肝包膜、重要血管、膈顶、胆囊等危险区域，射频消融常不能彻底使病灶坏死，如何提高患者的预后使其收益，本文探讨了一种新的联合序贯治疗模式。

本研究显示，TACE、RFA之后序贯放射性粒子植入治疗，相对于单一治疗能延长PFS时间，表明联合治疗策略有效，为巨块型HCC的治疗探索了新方案。作用机制主要是CT引导穿刺实现了穿刺定位的高度准确性以及粒子植入后空间排布与治疗计划的高度一致性，扩大治疗范围，125I粒子的组织渗透力弱，对正常肝组织损伤少，避免出现因大剂量放疗造成的肝损伤，且肝癌组织在TACE和RFA后肿瘤的主要血供消失，而周边部分新生血管形成的状态使125I粒子更容易发挥杀伤作用，有效地提高了肿瘤治疗的有效率，且肿瘤局部控制率也有提高的趋势。

综上，TACE、RFA和放射性粒子序贯治疗直径≥10 cm的巨块型肝癌，在肿瘤无进展生存期、肿瘤缓解率方面较对照组治疗具有优势，实现了化疗、消融与局部放疗协同作用，不良反应小。但后续仍需要深入研究序贯治疗的具体策略和时间节点。