妊娠期恶心呕吐中、美、英诊治指南的对比及分析

许洁，李海燕，施磊，郁金芬

南京中医药大学附属张家港市中医医院妇产科，江苏张家港 215600

妊娠期恶心呕吐(Nausea And Vomiting Of Pregnancy,NVP)已成为孕早期最常见的入院指针，是孕期仅次于先兆流产的就诊原因。妊娠剧吐(Hyperemesis Gravidarum,HG)是妊娠期恶心呕吐的最严重阶段，因药物对胚胎的致畸性等影响，治疗方案选择比较保守。为规范其诊治，2015年、2016年、2018年，中华医学会妇产科学分会产科学组、英国皇家妇产科医学院（RCOG）、美国妇产科医师协会（ACOG）相继发布了相关指南，意在早期干预，有效治疗妊娠剧吐。该文将对 《妊娠剧吐的诊断及临床处理专家共识 (2015)》[1]（中）《妊娠期恶心呕吐以及妊娠剧吐的管理》[2]（英）《妊娠期恶心呕吐诊治》新版指南[3]（美）三国最新的诊治指南进行对比分析。

1 定义及诊断

NVP一般开始于孕5～6周,孕9周时症状最明显[4]，大部分孕妇在孕12周以后症状缓解，出现持续恶心呕吐症状的孕妇仅占10%左右。中国和ACOG指南都指出,妊娠期恶心、呕吐开始的时间很重要，一般出现在孕9周前[1]。而RCOG推出的《妊娠期恶心呕吐以及妊娠剧吐的管理》指南则强调仅在妊娠期前3个月内出现，诊断NVP时应排除由其他疾病引起的恶心呕吐[2]。因此，NVP诊断时需特别注意孕妇恶心呕吐出现的时间及变化规律。

HG是NVP的最严重阶段,需临床治疗，但其标准仍不统一。中国指南笼统的概括为妊娠早期孕妇出现严重持续的恶心、呕吐引起脱水、酮症甚至酸中毒,需住院治疗。ACOG指南认为排除其他原因无关的持续性呕吐，急性饥饿指标呈阳性（通常为酮尿），体重下降超过孕前体重的5%，可能伴有电解质、甲状腺和肝脏功能等的异常。RCOG指南认为,NVP延长且伴有三联症（体重减轻超过妊娠前5%、脱水、电解质失衡）即可诊断为HG。

由于NVP和HG在临床上是排除性诊断,尤其对于在孕9周后才出现症状的患者。诊断时应详细询问病史,排除可能导致恶心呕吐的其他疾病，如胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、代谢性疾病、神经系统疾病、妊娠相关疾病期）等[3]。

2 NVP的严重性分类及生活质量评分系统

2016年RCOG指南首次引入恶心呕吐妊娠专用量化表（PUQE)来评价NVP的严重程度,采用相关评分量表进行评分及分度[2]。PUQE量表评分将妊娠期恶心呕吐症状分为轻、中、重度,不仅用于追踪其治疗的疗效，同时为患者治疗方案选择提供重要依据。2018年新版ACOG指南也新增此量化表，见表1。同时将生活质量评分系统纳入，用以评估孕早期恶心和呕吐的严重程度。同时认为，NVP均应尽早、积极治疗，防止发展为HG。中国指南中未提及。

表1 美国ACOG指南孕期恶心和呕吐量化表

3 妊娠期恶心呕吐的临床管理

3.1 住院治疗指针

中国指南明确指出，若孕妇出现持续性恶心呕吐，并发脱水、酮症甚至酸中毒，需要住院治疗。ACOG指出，若孕妇无法耐受输液、院外治疗无效、生命体征不稳定、精神状态萎靡、体重持续下降者，需收住院评估和治疗。RCOG指出，持续性恶心呕吐，且止吐药治疗无效；或者口服止吐药后症状无缓解、甚至加剧且伴有酮症伴或不伴有体重减轻 （5%以上）；确诊或疑似同时患有其他疾病。但是需注意，各国经济水平、国民素质、诊疗水平及分级诊疗制度的差异等，仅供互相借鉴参考。

3.2 治疗

NVP的严重程度常与治疗的难易程度相关，因此ACOG指南中明确指出，若出现妊娠期恶心、呕吐症状，建议需早期治疗，以防病情进展。

3.2.1 非药物治疗 非药物治疗安全，且无药物副作用，易于孕妇接受，是轻度NVP患者治疗的重要组成部分。①三大指南均建议孕妇注意休息,避免接触易诱发呕吐的食物、气味，少食多餐、饮食宜清淡、同时高蛋白，保证基本能量的摄入。②ACOG提出女性孕前3个月服用复合维生素、微量元素及叶酸制剂能够降低妊娠期恶心、呕吐的发病率和严重程度（A级证据）。③中国指南中未提及，但RCOG中明确指出轻中度NVP且希望避免服用止吐药的患者可服用生姜（A类证据），3个系统性综述证实[2]姜可有效缓解轻中度NVP，姜汁有减少恶心的效果，且目前已报道的生姜的应用并没有增加严重畸形的风险[5-6]，但是强调了其潜在的母系副作用，如抗凝血作用、刺激口腔粘膜及胃肠道、β-受体阻滞剂与苯二氮卓类药物潜在的相互作用。2018ACOG指南中新增了生姜作为一种非药物疗法，对改善妊娠期恶心症状有一定作用。④同样是中国指南中未提及的，RCOG指南中提到了针灸疗法对NVP症状（B类证据）的改善作用，内关穴位于腕横纹上前臂内侧，掌长肌腱与桡侧腕屈肌腱之间2.5指宽。一篇系统性的综述其中包括14个研究，Meta分析说明用手指按压、刺激穴位可减少或改善恶心、呕吐症状，但不能减少NVP的发生。2018ACOR中也证实了这一点。

3.2.2 药物治疗 止吐药物是妊娠期恶心呕吐的主要方法。目前临床上止吐药物主要有H1受体阻断药、5-HT3受体阻断药、多巴胺受体阻断药等。止吐药物治疗的有效性明确,但其对胚胎的致畸性仍是关注的重点。

①ACOG和中国指南均推荐维生素B6或维生素B6-多西拉敏（抗敏安）作为一线药物治疗妊娠早期恶心呕吐，安全有效（A类证据）。2013年维生素B6-多西拉敏得到美国FDA批准。RCT研究发现，其对于妊娠期恶心呕吐女性耐受性好，未出现严重的母体反应，且多个流行病学研究证实其对胎儿的安全性。虽然RCOG指南中不推荐单用维生素B6作为NVP和HG的治疗，但其引用一个配对的非随机研究发现多西拉敏和维生素B6联用比单用B6更有效。我国尚无多西拉敏。

②甲氧氯普胺在早孕期使用安全有效，但有可能出现椎体外系的不良反应等风险。一篇关于甲氧氯普胺的综述，建议应在短期内使用甲氧氯普胺（24 h最大剂量30 mg或24 h给药量按体重计0.5 mg/kg，且最长疗程5 d），或者静脉注射时应该缓慢推注，至少3 min以上，以此减少其引发的短期锥体外系不良反应和迟发性运动障碍的风险。亦有文献指出，非妊娠患者缓慢注射10 mg的甲氧氯普胺，相较于妊娠患者产生的异常反应更少。故将其作为二线治疗药物。

③昂丹司琼，因其在减少化疗患者恶心呕吐副作用方面的安全、有效性，故应用于NVP治疗的研究比较多。虽然其可能存在对胎儿致畸性的风险，但目前研究发现在早孕期（RCOG建议妊娠前3个月）使用是安全的。美国FDA建议其单次剂量不应超过16 mg，对既往有QT间期延长、心功能衰竭、低钾血症、低镁血症及家族史的孕妇，使用期间应注意电解质、心电图的监测。此外，应避免与利尿剂、抗胆碱能类药物、抗心律不齐药物、抗组胺药、止痛剂、镇静剂、抗精神病药物（甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪和氯氮平）、抗疟药（甲氟喹、氯喹和奎宁）、甲硝唑、曲唑酮、大环内酯类抗生素、氟西汀、等药物合用。RCOG指南建议其作为二线治疗药物。

④皮质甾醇类药物能够迅速有效的改善顽固性HG患者的症状，仅当传统的静脉液体补充、常规止吐药治疗失败的情况下才能使用。推荐剂量为氢化可的松100 mg，2次/d，一旦临床症状改善立即改用口服泼尼松龙40～50 mg，1次/d，需要持续使用到HG完全缓解，在某些极端的情况下，甚至持续到分娩。ACOG指出，鉴于甲基泼尼松龙的风险状况，妊娠期使用应当慎重。

3.3.3 肠内或肠外营养支持 中国指南中明确给出了静脉补液方案：①静脉滴注葡萄糖、葡萄糖生理盐水、生理盐水、平衡液，每天3 000 mL左右，其中加维生素 B6100 mg，维生素 2～3 g，连续输液至少 3 d(具体视呕吐缓解程度及进食情况而定)，每天尿量≥1 000 mL。②一般补钾3～4 g/d,严重低钾血症可补钾至6～8 g/d。若常规治疗无效，不能维持正常体重者，可考虑鼻胃管肠内营养治疗。但是ACOG指南将胃肠内管饲为一线治疗方案，因其研究发现全静脉营养的孕产妇并发症发生率高，其中包括血栓栓塞、感染、菌血症、败血症等，故不建议采用静脉置管作为药物输注的常规途径，除非出现严重的产科并发症或合并症者，作为最后的支持治疗。RCOG提到，无论肠外或肠内营养均需要多学科的支持及协作。

3.3.4 其他特殊情况的治疗 RCOG中还提到对于有食管炎或胃炎、胃-食管返流性疾病的孕妇，可使用组胺H2受体阻断剂或PPI抑制剂；还指出对于确诊HG的孕妇，若其症状加重，应考虑避免含铁制剂。

超过70%的妊娠剧吐孕妇早期可出现一过性甲状腺机能亢进的实验室表现，即TSH水平的抑制或FT4水平的升高,若患者无甲状腺疾病史，无Graves病的证据，应倾向于诊断为妊娠期一过性甲状腺毒症，孕期不作为异常情况进行干预，包括抗甲状腺药物的应用，孕3月后应重新复查评估。

3.3 妊娠终止时机

2015中国指南明确指出妊娠终止指针：①出现Wernicke脑病；②体温持续高于38℃；③持续黄疸或蛋白尿；④卧床休息时心率＞120次/min；⑤出现多发性神经炎及神经性体征；⑥有颅内或眼底出血经治疗不好转者；RCOG提出，应在决定最终选择即终止妊娠之前，应考虑止吐药、糖皮质激素、肠内和肠外营养等治疗选择，同时也要需要多学科的会诊意见，共同制定治疗方案。已经尝试所有的治疗措施之后，若仍无效，甚至可能危害母体生命，应该终止妊娠，并向患者说明终止妊娠的原因。与此同时，在患者决定终止妊娠之前和之后应给予患者忠告[7-10]。

4 预后、预防

迄今鲜有妊娠期恶心呕吐导致孕妇死亡的案例，然而相关疾病如Wernicke脑病、严重呕吐导致食管破裂等亦有报道。因此，NVP的预防显得尤为重要。中国和ACOG指南均推荐孕前3月服用复合维生素方案，降低妊娠剧吐的发生率及严重程度，同时，RCOG及ACOG均指出，NVP应早诊断、早治疗，谨防发展为难治性HG。综上所述，通过中、美、英三国妊娠期恶心呕吐指南的学习，通过对比及分析，可以做到取长补短的作用，可更好的指导并服务临床工作。同时，NVP的规范化诊疗、产后期的效应及子代健康的长期效应等问题仍需商榷及探讨。