肿瘤坏死因子-α抑制剂对未使用糖皮质激素类风湿关节炎患者骨代谢水平的影响

史敦绘，史伟，娄方明，锁星星，李晶，汤郁

（江苏大学附属医院风湿免疫科，江苏 镇江212001）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性炎症疾病，常以滑膜炎和局部或全身性骨丢失为特征［1］。研究显示，RA患者伴有不同程度的骨质疏松。测定骨代谢生化指标能够及时了解骨形成和骨吸收的情况，对早期预测骨量丢失具有重要的临床意义［2-3］。糖皮质激素的使用会导致RA患者骨量改变，因此，我们选取了未使用过糖皮质激素的RA患者，通过测定血清骨代谢标志物Ⅰ型胶原C-末端肽（C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，CTX）、Ⅰ型胶原氨基端前肽（typeⅠcollagen amino terminal propeptide，PINP）和骨钙蛋白的含量，分析RA患者的骨代谢情况，并观察肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）抑制剂（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，强克，批号S20110004，25 mg，上海赛金生物医药有限公司）治疗后RA患者骨代谢指标的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017年11月至2018年6月在我院住院诊治的RA患者65例，其中男9例、女56例，男∶女＝1∶6.2，年龄（55.04±10.09）岁，病程1个月～30年，DAS28评分（5.06±1.46）分，红细胞沉降率（ESR）为（46.45±33.43）mm／h，C 反应蛋 白（24.02±29.68）mg／L，类风湿因子（RF）滴度为20～2 000 IU／L，抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic citrullinated peptide，抗-CCP）抗体（399.7±280.48）RU／L。65例均符合2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎分类标准。排除标准：使用过糖皮质激素、肝肾疾病、内分泌疾病和其他风湿性疾病等患者。健康对照组57例为我院健康体检人员，其中男8例、女49例，男∶女＝1∶6.1，年龄（53.5±9.17）岁。两组年龄、性别构成差异无统计学意义。本研究得到江苏大学附属医院伦理委员会的批准，所有研究对象进入研究前均签署书面知情同意书。

1.2 血清指标检测

血清中CTX、PINP、骨钙蛋白含量测定采用瑞士Roche公司Cobas 6000电化学发光分析仪及配套试剂盒。ESR、C反应蛋白、RF、抗-CCP抗体由江苏大学附属医院检验科统一测定。

1.3 TNF-α抑制剂治疗方案

对于部分难治性RA患者或对临床常用免疫抑制剂不能耐受或效果不佳的活动性RA患者采用TNF-α抑制剂治疗，共计30例。灭菌注射用水溶解注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后，皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次间隔3～4 d，12周为1个疗程。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件包进行数据处理和分析。计量资料满足正态分布时以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验；不符合正态分布时以中位数（四分位间距）即［M（Q）］表示，两组比较采用非参数秩和检验；变量间相关分析服从正态分布，采用Pearson相关分析，不服从则采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA患者和健康对照组骨代谢水平

RA患者血清CTX含量（511.37±204.48）ng／L明显高于对照组［（391.62±143.68）ng／L，t＝3.686，P＜0.05］；血清PINP含量（42.19±15.39）μg／L明显低于对照组［（49.61±15.42）μg／L，t＝-2.933，P＜0.05］。RA患者血清骨钙蛋白含量（14.88±5.64）μg／L与对照组［（15.49±5.08）μg／L］差异无统计学意义（t＝-0.199，P＞0.05）。

2.2 RA患者骨代谢水平影响因素的相关性分析

RA患者血清CTX含量与患者年龄、DAS28评分、ESR、C反应蛋白呈明显正相关，与病程、RF、抗-CCP抗体无明显相关性。血清PINP、骨钙蛋白含量与病程呈正相关，与年龄、DAS28评分、ESR、C反应蛋白、RF、抗-CCP抗体无明显相关性，见表1。

表1 类风湿关节炎患者骨代谢与各指标的相关性 r值

2.3 TNF-α抑制剂治疗后RA患者骨代谢指标及炎症指标变化

TNF-α抑制剂治疗后，RA患者PINP、骨钙蛋白含量较治疗前明显升高；ESR、C反应蛋白、DAS28评分较治疗前明显下降；血清CTX、RF、抗-CCP抗体水平未见明显变化。见表2。

3 讨论

RA患者的骨质疏松是年龄、性别、制动、糖皮质激素药物应用和炎症多方面综合的结果［4-5］。关于RA患者骨代谢的研究已较多［6-7］，但对未使用糖皮质激素的RA患者骨代谢水平研究较少，本研究排除了使用糖皮质激素的RA患者，基本排除了药物的影响。

人体的骨组织代谢是一个动态平衡状态，成熟骨的吸收过程和新生骨的生成过程失衡时，机体的骨质就会出现异常［8］。国际上常常采用一些生化指标来反应这一过程［9］，推荐CTX作为骨再吸收的标志物，用来描述破骨的过程；PINP、骨钙蛋白作为骨形成的标志物，用来描述新骨生成的过程［10］。

本研究结果显示，RA患者的CTX含量明显高于健康对照，PINP含量明显低于健康对照，与文献报道基本一致［6，11］，提示RA患者的破骨代谢活跃，而成骨代谢较低。以上结果提示，RA患者破骨的活化可能是RA患者骨质变化的启动因素。

对RA患者骨代谢影响因素相关性分析发现，血清CTX含量除了受年龄影响外，还受DAS28评分、ESR、C反应蛋白等评估病情活动指标的影响，而与RF、抗-CCP抗体无关。研究显示［12］，老年性骨质疏松患者的CTX水平也是升高的，但较少存在炎症因子的升高，提示RA患者破骨升高的原因不完全等同于老年性骨质疏松。DAS28的评定包括ESR、C反应蛋白、疼痛关节数、压痛关节数和患者疼痛指数评分，主要与疾病炎症有关，ESR和C反应蛋白也主要反映机体的炎症情况［13］；RF和抗CCP抗体是体内的抗体之一，反映机体的免疫情况。以上相关分析结果说明，RA患者活跃的破骨主要与机体炎症有关。这可能是成骨指标与病程明显相关的原因。成骨指标PINP、骨钙蛋白水平与病程正相关，提示病程越长，成骨代谢越高。长病程的RA住院患者往往疾病反复，病情较重，其成骨指标可能是继发于破骨指标CTX的变化，提示RA可能是破骨活跃，带动成骨上升的高代谢状态疾病。

RA患者体内高水平炎症因子已成共识，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，TNF-α升高是患者关节滑膜增生，ESR、C反应蛋白升高的原因之一。研究表明TNF-α通过诱导破骨细胞的活化，促进骨和软骨的吸收，来诱发RA患者骨量的变化［1］。临床使用TNF-α拮抗剂，能够缓解RA患者的关节症状，缓解炎症［14-15］。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白作用机制是竞争性地与TNF结合，阻止TNF与细胞表面受体的结合，抑制TNF的生物学活性。本研究中，RA患者接受TNF-α抑制剂治疗后，其成骨代谢指标PINP、骨钙蛋白水平升高，炎症指标C反应蛋白、ESR以及病情评估指标DAS28评分下降，提示抗TNF-α治疗具有明显的抗炎作用，并且能增强患者成骨能力，有利于正骨平衡，减少骨量丢失的发生。

总之，未使用糖皮质激素的RA患者破骨活跃，成骨低下。疾病炎症是影响RA破骨的主要因素。RA患者处于破骨活跃，带动成骨上升的高代谢状态。测定骨代谢指标的变化，可评估患者骨量流失的情况，同时也对病情的活动情况具有一定的评估价值。给予RA患者抗TNF-α治疗，可改善患者的骨代谢状态，对其骨质有利。