不同剂量阿糖胞苷对白血病患儿临床治疗效果研究

张丽娜

(郑州大学第三附属医院药学部，河南 郑州 450052)

白血病是血液恶性肿瘤的一种，严重影响患者正常生活及生命安全。随着科学技术的不断提升，目前对白血病的治疗方案逐渐得到了优化，其中异基因造血干细胞移植、CAR-T疗法及PD-1单抗药物治疗等方式已经逐步在临床应用验证，但是这些方式由于存在供源不足、费用昂贵以及不良反应等问题导致临床推广存在困难[1-2]。因此，患者临床治疗中主要采用化疗联合药物治疗方式，在药物治疗方面有大量研究报道阿糖胞苷在白血病治疗方面具有延长患者生存时间和降低复发率的作用，但是在有效治疗用量方面缺乏统一[3-4]。本研究基于相关报道回顾性分析我院2017年6月至2018年6月收治的54例白血病患儿接受不同剂量阿糖胞苷治疗期间及治疗后1 a回访统计结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年6月至2018年6月期间郑州大学第三附属医院收治的54例白血病患儿，患儿依据治疗过程中接受阿糖胞苷剂量不同将其分为3组，分别为A组、B组及C组，每组18例。A组：男9例，女9例；年龄3～9(5.23±2.18)岁；病程3～7(4.38±2.16)个月。B组：男8例，女10例；年龄3～9(5.34±2.07)岁；病程3～8(4.56±0.33)个月。C组：男9例，女9例；年龄4～8(5.18±2.74)岁；病程3～8(4.28±2.63)个月。所有患者经临床骨髓细胞表型鉴定、染色体检测、临床症状表现及血细胞数检测均符合血液病临床诊断标准，且均得到复检确诊。同时所有患者均对本研究知情且签订知情同意书，本研究获得医院伦理学会批准。3组患者在年龄、性别、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者均接受本院常规治疗方案：首先坚持每月1次层流床化疗卡铂(AUC值4～5)300 mg(齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028)+紫杉醇120 mg(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064299)连续静脉滴注，时间为1 a；在治疗过程中给予患者静脉滴注柔红霉素45 mg·m-2·d，连续3 d。药物治疗及化疗期间对伴有不良反应患者给予记录并对症治疗如保肝、止吐、碱化尿液等，联合激素用药防止过敏及抗生素用药抗感染。患者在治疗期间依据需求选择合适供体静脉输注新鲜血液。

所有患者在常规治疗方案基础上，3组患者分别接受不同剂量的阿糖胞苷治疗，3组患者接受治疗包括2个阶段：第一阶段为疾病诱导治疗阶段：A、B及C组分别给予0.5 g·m-2·d-1、1 g·m-2·d-1、2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治疗，连续治疗7 a为1周期，间隔1周后给予第2周期治疗，经过诱导阶段治疗后3组患者均给予血液指标、不良反应统计；第二阶段为疾病巩固治疗阶段：A组、B及C组等3组患者均给予2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治疗，连续治疗7 d为1 周期，间隔1周后给予第2周期治疗，经过诱导阶段治疗后3组患者均给予血液指标、不良反应统计。在上述2个阶段治疗后，患者坚持接受阿糖胞苷巩固治疗剂量，1次/月，持续1 a，统计3组患者血液指标、不良反应及治疗效果。

1.3 评价指标血细胞指标变化(中性粒细胞绝对值、中性粒细胞缺失时间)；不良反应(呕吐、过敏、肺感染、血小板缺乏、消化道炎症)；治疗效果：完全康复(无中性粒细胞缺乏及血小板缺乏症状，且中性粒细胞绝对值>1.5×109个/L，骨髓原始细胞活力正常)；部分康复(中性粒细胞缺乏、血小板缺乏、中性粒细胞绝对值或骨髓原始细胞数至少有一项得到恢复)；无效(中性粒细胞缺乏、血小板缺乏、中性粒细胞绝对值或骨髓原始细胞数均未得到恢复)。以完全康复+部分康复计算治疗有效率。

2 结果

2.1 3组患者治疗期间血细胞指标变化比较3组患者治疗期间血细胞中中性粒细胞缺失时间以及中性粒细胞绝对值变化比较可知，3组患者的中性粒细胞缺失时间均呈现下降趋势，中性淋巴细胞绝对值均呈现上升趋势。诱导治疗阶段，A组患者的中性粒细胞缺失时间显著低于B组和C组(P均<0.05)，B组患者的中性粒细胞缺失时间显著低于C组(P<0.05)；3组的中性淋巴细胞绝对值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。巩固治疗阶段，C组患者的中性粒细胞缺失时间显著高于A组和B组(P均<0.05)，A组与B组患者之间比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组中性淋巴细胞绝对值显著高于A组和C组(P均<0.05)，A组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1 a后回访，C组患者中性粒细胞缺失时间显著高于A组和B组(P均<0.05)，A组与B组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组中性淋巴细胞绝对值显著高于A组和C组(P均<0.05)，A组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 3组患者治疗期间不良反应发生情况比较A组、B组及C组之间不良反应总发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.3 不同方案下3组患者治疗结果比较B组治疗总有效率显著高于A组和C组(P均<0.05)。见表3。

3 讨论

急性髓性白血病一直是危害人类健康的恶性疾病，其治愈率低且死亡率高从而备受全球所关注。急性髓性白血病是骨髓造血干细胞及祖细胞因恶性肿瘤病变引起的全身血液系统性疾病，临床上主要表现为贫血、造血功能障碍、出血、免疫力下降及感染等，病程长短不一，且各年龄阶段均有发生[5-6]。近年来随着科学技术的不断提升，白血病的治疗方案也得到很大改进，从传统的化疗单一治疗，逐渐转变为干细胞治疗及药物加强治疗，其中PD-1和PD-L1的单抗偶联药物治疗方案以及CAR-T治疗方案目前已经在临床应用中初步得到了良好的效果证实[7]。但是，目前全球较为普遍接受的仍然为造血干细胞移植治疗，然而这种移植方法因供体与受体的亲和性问题容易诱发移植后排斥死亡，除此之外供体数量较少很大程度上限制了干细胞移植疗法的推行[8-9]。除此之外，干细胞移植治疗白血病方法由于费用较高，而对于一些发展中国家，经济上很难满足治疗费用需求，从而很大程度上限制了此疗法的推行，因此，建立白血病的有效可行性的治疗方案是未来发展的主导方向[10-12]。基于上述问题，研究者对白血病治疗药物给予了深入筛序研究，其中阿糖胞苷的应用效果较为理想，且经过大量临床应用证实其可提高患者病情缓解率50%以上，同时通过后期持续性应用可以巩固患者的治愈率，降低复发率[13]。尽管阿糖胞苷的应用效果得到证实，但是其临床用量方面仍然存在争议，该药物具有血液系统毒性，尽管可以通过提高血药浓度杀死恶性肿瘤细胞，但是同样会造成中性淋巴细胞缺失、血小板损伤，导致患者免疫力降低诱发感染等风险[14-15]。

表1 3组不同剂量阿糖胞苷患者不同阶段治疗后中性淋巴细胞时间变化比较

注：t1(P1)为A组与B组比较；t2(P2)为A组与C组比较t3(P3)为B组与C组比较

表2 3组不同剂量阿糖胞苷患者治疗期间不良反应发生率比较 n(%)

注：t1(P1)为A组与B组比较；t2(P2)为A组与C组比较t3(P3)为B组与C组比较

表3 3组不同剂量阿糖胞苷患者治疗效果比较 n(%)

注：t1(P1)为A组与B组比较；t2(P2)为A组与C组比较t3(P3)为B组与C组比较

为有效筛选最佳使用剂量，本研究对不同剂量阿糖胞苷进行了梯度应用效果验证，旨在更好的实现临床推广。所有患者均对本研究知情且签订知情同意书基础上，将其随机分为3组，分别给予0.5 g·m-2·d-1、1 g·m-2·d-1、2 g·m-2·d-1阿糖胞苷治疗，在相同治疗方案上，1 g·m-2·d-1的患者在诱导、巩固及治疗1 a后统计结果显示，其中性粒细胞绝对值均显著高于其他2种治疗剂量；2 g·m-2·d-1的患者在诱导、巩固及治疗1 a后3个阶段的中性粒细胞缺失时间方面均显著高于其他2种剂量。因此，采用合理的治疗剂量可以有效改善中性粒细胞数量，从而降低其确实时间。3组患者的治疗期间不良反应发生率相近，因此，阿糖胞苷诱发患者不良反应方面与其使用剂量不存在显著相关性；通过3个阶段患者治疗效果统计比较可知，接受中等剂量1 g·m-2·d-1的患者治疗总有效率均显著高于其他2种剂量。

综上所述，对于白血病患儿，阿糖胞苷在诱导治疗、巩固治疗以及出院后维持1 a治疗中，采用合理剂量可以显著提高其临床治疗有效率，且对不良反应无显著影响，能对改善淋巴细胞缺失时间以及绝对值方面具有显著效果，防止患者免疫力下降，具有重要的临床推广价值。