125I粒子植入联合经导管肝动脉化疗栓塞、索拉菲尼治疗中晚期原发性肝癌的效果分析

高伟艳，朱 眉，代凤娟，赵 玲

(郑州市第六人民医院中西医结合肿瘤科，河南 郑州 450000)

经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前不能手术切除的中晚期原发性肝癌的主要治疗手段, 但是，中晚期肝癌患者很难从单纯的TACE治疗中得到总生存的获益。目前TACE联合分子靶向治疗研究较多，分子靶向药物中索拉非尼应用最广泛，两者联合在一定程度上提高了疾病控制率、延长了患者的生存时间。但临床上中晚期肝癌患者的总生存时间仍较短，本研究在TACE联合索拉菲尼的基础上，进一步应用了肝脏肿瘤125I粒子植入术，对中晚期肝癌患者进行综合治疗，以期进一步提高疗效，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015年7月至2018年5月郑州市第六人民医院收治的56例中晚期原发性肝癌患者的临床资料。纳入标准：1)临床或病理诊断为原发性肝癌，无手术适应证；2)年龄<70岁；3)无法手术切除；4)Child-Pugh分级为A级和B级；5)影像学检查未出现周围脏器浸润或远处转移；6)ECOG评分≤2分。排除标准：1)转移性肝癌；2)肿瘤占全肝比例≥70%或弥散性肝癌；3)肝癌破裂出血、近期有消化道出血史、大量腹水者；4)严重肝功能不全、肾功能不全、凝血功能障碍者。

1.2 治疗方法56例患者根据治疗方式分为2组。观察组28例患者先接受TACE术，术后第3～7天开始口服索拉菲尼(德国拜耳医药保健股份公司；国药准字H20130137)，术后1～2周给予125I粒子植入术。对照组28例患者先接受TACE术，术后第3～7天开始口服索拉菲尼。所有患者前3个月每月复查血常规、肝功能、凝血功能以及CT或MRI增强扫描，酌情行TACE，若肿瘤稳定，此后1～3个月行上述检查。

1.2.1 TACE 患者局麻后，经皮穿刺股动脉插管，导管至肝总动脉造影，明确肿瘤大小、部位、数目及供血动脉后，用微导管超选择插管至肝癌病灶主要供血动脉，缓慢注入化疗药物奥沙利铂50～100 mg(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)，再注入碘油和化疗药吡柔比星10～20 mg(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105)混合乳剂。

1.2.2 肝脏肿瘤125I粒子植入术125I粒子(国药准字H20045969)由原子高科股份有限公司提供，活度为0.6～0.8 mCi。术前通过治疗计划系统(TPS)准确设计植入粒子位置、数量及植入路径。局麻后，CT引导下采用18G穿刺针及粒子植入枪，按照TPS计划植入125I粒子，粒子间距0.5～1.0 cm。

1.2.3 索拉菲尼治疗 索拉菲尼治疗起始剂量400 mg/次，2次/d。若发生严重药物相关性不良反应，予以减量或停药，至少连续口服3个月或直至病情有所进展。

1.3 评价标准近期疗效按照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1进行评价：完全缓解(CR)：所有病灶消失，没有新发病灶；部分缓解(PR)：病灶最长径总和减少≥30%，没有新发病灶；稳定(SD)：病灶缩小未达到部分缓解或增大未达到进展；进展(PD)：病灶最长径总和增大≥20%或出现新发病灶。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。

1.4 随访所有患者均随访至2018年12月1日或死亡。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较观察组和对照组患者的年龄、性别、乙肝病史、巴塞罗那(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期、Child-Pugh分级、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)分级、肿瘤大小和病灶数比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2 2组患者近期疗效比较TACE术后3个月，对2组患者进行近期疗效评估。结果显示：2组患者有效率、疾病控制率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.3 2组患者不良反应比较观察组和对照组患者不良反应均主要为骨髓抑制、消化道反应、肝功能异常、皮疹、腹泻、手足综合征、乏力等。2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表1 2组患者一般资料比较 n

注：1)为t值

表2 2组患者临床疗效比较 n(%)

表3 2组患者不良反应比较 n(%)

2.4 2组患者并发症比较观察组和对照组均出现一定程度的并发症，如轻度发热(9、7例；χ2=0.350，P=0.554)、上腹部不适(8、6例；χ2=0.381，P=0.537)，给予对症处理后症状均好转。2组患者均未见大血管破裂、肝脓肿、肿瘤种植转移、重度感染、全身广泛血栓等严重并发症。

2.5 2组患者生存情况比较观察组和对照组的中位疾病无进展生存时间分别为7.9和5.9个月，比较差异有统计学意义(χ2=26.804，P<0.001)。TACE术后1 a，观察组死于多发转移1例、肝功衰竭4例。对照组死于多发转移2例、肝功衰竭4例、上消化道出血1例。1 a生存率观察组为82.1%(23/28)、对照组为75.0%(21/28)，比较差异无统计学意义(χ2=0.424，P=0.515)。

3 讨论

不可手术切除的中晚期原发性肝癌预后差，未经任何干预的情况下，中位生存时间仅3～6个月。TACE是目前主要治疗手段，临床疗效肯定。但存在一定局限性：1)栓塞不彻底，局部坏死率低；2)对肝内微小病灶、乏血供病灶效果差；3)术后血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)高表达，促使肿瘤新生血管形成，增加肝癌复发及转移风险；4)肝外转移灶、体内循环肿瘤细胞难以控制；5)频繁TACE导致肝功能受损，减少生存获益。因此单纯TACE治疗中晚期肝癌的远期疗效仍不理想。

治疗不可手术切除的中晚期原发性肝癌的最佳方法为以TACE为基础的综合治疗，其中TACE联合分子靶向药物索拉菲尼的研究较多。索拉菲尼能抑制VEGF和RAF/MEK/ERK传导通路，具有抑制肿瘤细胞增殖与抗血管生成的双重作用。大多数文献[1-3]报道，TACE联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌，在肿瘤控制率及生存时间上均表现出不错的应用前景。但也有文献[4]报道，TACE联合索拉菲尼虽可以明显改善患者的疾病无进展生存时间，但总生存时间却无明显延长。TACE联合索拉非尼较单纯TACE在一定程度上可以提高中晚期肝癌的疗效，但效果有限，临床上患者的长期生存仍是难题。

为了进一步改善中晚期肝癌的生存情况，本研究在TACE联合索拉菲尼的基础上进一步应用了125I粒子植入术。125I粒子植入作为近距离放疗手段之一,已广泛应用于肝癌的治疗[5]。研究[6-9]发现，125I粒子植入可以提高中晚期肝癌患者的疗效，疗效确切、创伤小、可操作性强、安全性高。125I粒子植入体内后可持续性发射X射线和γ射线，破坏细胞核内DNA、抑制有丝分裂，诱导细胞凋亡[10]。 该方法不受肿瘤血供的影响，可弥补TACE对乏血供肿瘤病灶治疗的不足，也可对栓塞效果不理想的瘤组织及肿瘤边缘进行进一步治疗，同时也可减少TACE的次数。TACE和125I粒子植入术两者联合可进一步提高肿瘤病灶的局部坏死率，减少肿瘤复发及转移风险。Peng等[11]研究发现，TACE联合125I组患者较单纯TACE组有更高的部分缓解率，中位生存时间延长了3.4个月。Cha等[12]的研究也证实，索拉非尼是放疗增敏剂。

理论上，TACE术后辅以索拉菲尼及125I粒子植入术，后两者可有效弥补TACE的不足，索拉非尼也是放疗的增敏剂，三者相辅相成，综合应用，可以进一步改善中晚期肝癌患者的预后。我们的研究对该治疗模式的有效性和安全性进行了探讨，并以目前研究较多的TACE联合索拉菲尼为对照组。研究结果显示：术后3个月，2组的有效率、疾病控制率比较差异均有统计学意义，且治疗组疾病控制率可达92.9%。这提示TACE联合索拉菲尼及125I粒子植入的联合治疗方式显示出了良好的近期疗效。2组患者不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、肝功能异常、皮疹、腹泻、手足综合征、乏力等，2组比较差异均无统计学意义，而且观察组也未见明显125I粒子术后并发症，提示该治疗模式安全性较好。生存分析方面，观察组和对照组的疾病无进展生存时间分别为7.9个月和5.9个月，差异有统计学意义，观察组明显优于对照组。

但本研究数据也显示，术后1 a生存率方面2组比较差异无统计学意义，原因可能为：125I放射性粒子半衰期为59.4 d，粒子植入术后6个月粒子的放射作用逐渐消失，放疗的优势消失。但是由于本究随访时间相对较短，患者的总生存时间数据尚需进一步完善，因此该种综合治疗模式对患者长期生存情况的影响尚不明确。且本究为单中心回顾性非随机对照研究，可能存在患者选择性偏倚，也未与125I粒子联合索拉非尼组对照研究，最终疗效仍有待进一步大样本前瞻性随机研究验证。

综上所述，125I粒子植入联合TACE、索拉菲尼综合治疗中晚期原发性肝癌取得了较好的近期疗效，不良反应可耐受，是一种有效的治疗方法，远期疗效数据仍需继续完善。中晚期肝癌目前无标准治疗模式，怎样综合应用各种治疗手段，科学合理全程安排，是临床上需要不断研究的课题。