血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9联合检测对结直肠癌患者术后早期复发转移的预测价值

王章奇 杨 俊 彭 享 翁锦泉 黄新爱 温小平

1.广东省人民医院珠海医院 （珠海市金湾中心医院）病理科，广东珠海 519040；2.遵义医学院第五附属 （珠海）医院泌尿外科，广东珠海 519040；3.遵义医学院第五附属 （珠海）医院病理科，广东珠海519040；4.广东省人民医院珠海医院 （珠海市金湾中心医院）检验科，广东珠海 519040

结直肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤之一，其病因尚未明确，预后效果不佳且病死率较高，随着近年来人们生活习惯及饮食方式的改变，导致该发病率有明显上升的趋势[1]。目前，临床针对此类患者主要采取手术切除治疗，可有效切除肿瘤靶区，但仍有部分患者因肿瘤细胞难以清除而出现复发转移的现象，严重影响患者的正常生活[2]。有研究显示，血清缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、糖类抗原 125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA19-9）是常见的肿瘤的标记物，且其效能已被肯定，但单一肿瘤标记物对于结直肠癌患者术后的预后评估的准确性不高[3-4]。本研究通过检测所有研究对象的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平，探讨其对结直肠癌患者术后早期复发转移的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月～2017年6月本院收治的结直肠癌患者60例作为癌症组，纳入标准：（1）经术后病理学证实为结直肠癌[5]；（2）无精神病病史、无沟通交流障碍；（3）患者或其家属签署知情同意书；（4）无心、肝、肾等严重性疾病。排除标准：（1）拒绝或中途退出本次研究；（2）入院前1个月内有免疫、激素、抗生素等治疗史；（3）有心、肝、肾等严重性原发性疾病；（4）妊娠期、哺乳期女性；同期选取体检中心健康人员30例作为健康组，其中癌症组：男33例，女27例，年龄23 ～ 80岁，平均（52.6±14.6）岁，癌症TNM分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期19例，Ⅳ其13例，体质量指数（BMI）19.23～ 30.14 kg/m2、平均BMI（25.57±4.21）kg/m2，同期选取健康人员 30例，男17例，女13例，年龄22～79岁，平均（52.1±14.4）岁，BMI 19.27 ～ 30.36kg/m2、平均 BMI（25.75±4.26）kg/m2，本次研究已经我院伦理委员会审批且通过，两组在性别、年龄、BMI等比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

给予所有研究对象于晨起空腹抽取上臂静脉血8mL置入标记有A、B、C、D无菌试管中，分离血清（3000r/min，10min）后，通过酶联免疫吸附法检测A试管中的血清缺氧诱导因子1α（HIF-1α），同时采取电化学发光法检测B、C、D试管的糖类抗原 125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 199（CA19-9），仪器为罗氏CO-BAS6000生化分析仪，试剂盒均购自广州易锦生物技术有限公司。

1.3 统计学方法

本研究数据使用SPSS22.0软件处理，计数资料以（%）表示，采用 χ2检验，计量资料以（±s）表示，符合正态分布的采用独立样本t检验，对各组时间差异采用两两LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较

癌症组血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明显高于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较（±s）

表1 两组血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较（±s）

组别 n HIF-1α（ng/mL） CA125（U/mL） CEA（ng/mL） CA19-9（U/mL）癌症组 60 66.21±6.23 51.65±9.54 66.87±6.50 81.65±7.12健康组 30 52.65±5.66 33.68±3.68 8.65±3.54 36.62±3.65 t 10.027 9.931 45.702 32.507 P 0.001 0.001 0.001 0.001

2.2 有无复发转移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较

随访12个月，癌症组中，复发转移有10例（16.67%），复发转移患者血清 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明显高于无复发转移患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平与患者术后早期复发转移分析

Logistic回归性分析结果显示，血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平是患者术后早期复发转移的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 有无复发转移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较（±s）

表2 有无复发转移患者的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平比较（±s）

组别 n HIF-1α（ng/mL） CA125（U/mL） CEA（ng/mL） CA19-9（U/mL）复发转移 10 76.62±7.13 61.21±6.05 72.68±7.26 90.02±9.11无复发转移 50 62.65±6.12 44.68±4.81 60.11±6.12 71.68±7.21 t 6.414 9.501 5.750 7.025 P 0.001 0.001 0.001 0.001

表3 血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平与患者术后早期复发转移的分析

3 讨论

结直肠癌是我国高发的消化道恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，加之临床无明显症状，多数患者被确诊时已进入中晚期状态，表现为血便、脓血便、里急后重等症状，其预后效果不佳且病死率高居恶性肿瘤第3位，严重影响人们的身心健康[6-7]。目前，结直肠癌暂无特效药治疗，临床多数采用手术配合药物治疗，可一定程度上改善患者病情，但部分患者体内仍存在顽固难以清除的肿瘤细胞，继续破坏正常组织与器官，从而出现复发和转移现象，故如何确定患者的病情发展并及早预防具有重要的临床意义[8]。

近年来，随着临床对肿瘤领域的研究和治疗理念的强化，多数研究指出肿瘤标志物作为一种特征性存在与恶性肿瘤的发生、发展有关，对其监测有利于预测治疗后的疾病转归[9]。而CEA是人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，可反映多种恶性肿瘤的存在，其对肿瘤的疗效判断、病情发展是一个较好的肿瘤标志物[10]。CA125源于胚胎发育期体腔上皮并于出生后消失的一种糖蛋白抗原，也是结直肠癌常用的肿瘤标记物，在结直肠发生恶性病变时，可被大量释放至血浆中[11]。CA19-9是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，以唾液粘蛋白形式存在于血清中，在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等患者中会急剧上升[12]。HIF-1α是肿瘤细胞生存在缺氧环境中的调控因子，能够提高肿瘤细胞的代谢、生长能力和转移能力[13]。

对此，本研究检测给予所有研究对象的血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9，结果发现癌症组血清 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明显高于健康组，而张鑫东等的文献报道[14-15]也证实了上述指标在结直肠癌及大肠癌的发展过程会异常变化，表明上述指标与结直肠癌的病理发展密切相关。这可能由于结直肠癌细胞侵蚀正常细胞时，会对周围组织进行渗透和分化，从而引起机体失去CEA的正常调控，导致CEA反流进入淋巴循环和血循环，继而促使细胞膜表面的聚糖结构发生异常，进一步增加N-链聚糖分支，使机体分泌更多糖类蛋白如CA125、CA19-9[16]，同时癌细胞在结直肠生长发育时，需要不断适应环境，因此会大量释放更多的HIF-1α因子[17]。同时本研究发现结直肠癌患者经过手术切除后并随访12个月，复发转移有10例，并且复发转移患者血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平明显高于无复发转移患者，而翁洋等[18-19]的研究结果也证实上述指标在不同的癌症里均会高度表达，表明上述指标可有效作为结直肠癌患者术后复发转移的评估指标。这可能由于复发转移患者体内仍存在无法清除的肿瘤细胞，故术后仍可持续生长发育，并向四周继续扩散恶化，如此循环机制下促使 HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平持续上升。此外，Logistic回归性分析结果显示，HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平是患者术后早期复发转移的独立影响因素，与冀天星等[20]的研究结果部分相同，进一步提示上述指标可作为结直肠癌患者术后早期复发转移的预测因子，且四个指标一同监测应能够对病情提供较为准确的评估，若其水平明显升高，则应警惕患者术后可能出现复发转移。

本研究仍存在一定的局限性，如HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9的产生可能受其他未知因素影响，且本次研究样本量少，不能完全代表所有病例的实际情况，但血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9水平与结直肠癌发生及其术后早期复发转移有关，提示上述指标的联合检测对结直肠癌术后早期复发转移具有良好的预测价值。