止痫汤联合左乙拉西坦治疗首次单药治疗失败小儿癫痫的临床研究

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癫痫是一类由神经元异常放电所引起的神经系统综合征，以反复、刻板、阵发性中枢神经系统功能失常为临床特征。癫痫的反复发作可致神经元凋亡而造成不可逆的损伤[1]。研究显示，我国13岁以下儿童和青少年癫痫发病率可达0.53%～0.88%，给家庭和社会造成沉重的精神和经济负担[2]。左乙拉西坦(leveti racetam，LEV)是一种新型广谱抗癫痫的生物碱类化合物，具有作用独特、起效快、抗癫痫谱较广、副作用小等特点，可单用或联合应用于癫痫治疗[3]。但当首次一线单药规范治疗失败，提示抗癫痫药物治疗失败风险增加，需要积极寻求恰当的治疗方案。中医在癫痫治疗中有着悠久历史，止痫汤由胆南星、钩藤、陈皮、法半夏、茯苓等十二味中药组成，具有健脾补中，化痰熄风的功效，在治疗小儿癫痫方面具有独特疗效[4]。本研究采用止痫汤联合左乙拉西坦治疗首次单药失败小儿癫痫，取得良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月—2014年12月我院收治的58例首次单药治疗失败的癫痫患儿，采用随机数字表法分为单药组和联合组。单药组30例，男17例，女13例；年龄(6.2±2.9)岁；病程(1.2±0.9)年；发作类型：简单部分性发作(SPS)14例，部分性发作激发全面性发作(SGS)16例。联合组28例，男13例，女15例；年龄(6.5±3.2)岁；病程(1.3±1.0)年；发作类型：SPS 13例，SGS 15例。两组性别、年龄、病程、发作类型等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有患儿法定监护人均签署研究知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合2001年国际抗癫痫联盟制定的癫痫及癫痫综合征相关标准[5]，并经脑电图检查确诊；②新诊断癫痫一线单药规则疗效不佳或不能耐受的患儿；③无严重的器质性疾病；④发作类型适合LEV单药治疗。

1.3 排除标准 ①颅脑血管畸形或颅内占位性病变、颅内感染病变者；②严重肝肾功能异常者；③免疫缺陷者；④存在抗癫痫药物治疗禁忌证者；⑤近期使用LEV或止痫汤治疗者；⑥中途退出研究者。

1.4 治疗方法 单药组给予LEV片(商品名开浦兰，比利时联合化工企业有限公司生产，每片250 mg)治疗，详细告知家长药物的疗效和可能的不良反应，在征得家长同意的情况下，按规则换药，LEV起始剂量10 mg/(kg·d)，每周增加10 mg/kg，第4周时增加至目标剂量40 mg/kg。联合组给予止痫汤联合LEV治疗，LEV用药同单药组，止痫汤组方：党参15 g，制胆南星10 g，钩藤10 g，陈皮10 g，法半夏10 g，茯苓10 g，僵蚕8 g，当归8 g，吴茱萸6 g，生龙骨(先煎)20 g，生牡蛎(先煎)20 g，炙甘草6 g。每日一袋，温热后服用；方剂由课题组成员调整设计，由各医院中药房按标准统一煎制，适用儿童浓缩装袋后发放，并统一培训服用方法。两组均治疗6个月。

1.5 检测指标 研究周期内记录患儿临床资料，包括发作频率、神经系统检查、实验室检查结果等。所有病例均进行脑电图检查，包括常规清醒脑电图和睡眠检测。全部病例进行头颅磁共振成像(MRI)检查。所有病例每3个月检查1次血常规、尿常规、肝功能、肾功能及免疫相关指标。每6个月检查1次脑电图(康泰CMS4000型16型脑电图仪)。通过发作频率的改变评估LEV单药或联合用药的效用。治疗前与治6个月疗后所有患儿均接受中国修订韦氏儿童智力量表(C-WISC)测验，包括言语测验及操作测验[6]。

1.6 疗效评定标准 以治疗前3个月的平均月发作频率作为基线发作频率。按照抗癫痫药物疗效评价标准将治疗后发作频率的改变分为以下 5类。控制：发作减少100%，即无发作；显效：发作减少75%～99%；有效：发作减少50%～74%；无效：发作减少<50%；加重：发作频率增加≥25%。癫痫发作降低率=(随访后3个月平均月发作频率—基线发作频率)/基线发作频率×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 联合组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

注：两组总有效率比较，P<0.05

2.2 两组小儿癫痫脑电图的改善情况比较 治疗6个月后复查脑电图显示，联合组总体痫性放电抑制率为78.57%，单药组痫性放电抑制率为53.33%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)，但联合组1例出现痫性放电加重现象。详见表2。

表2 两组小儿癫痫脑电图的改善情况比较

注：两组总抑制率比较，P<0.01

2.3 两组认知功能改善情况比较 治疗前，两组C-WISC各项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，两组C-WISC各项评分均较治疗前有一定改善，其中算术、词汇、理解、拼物和FIQ评分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且联合组算术、词汇、理解、拼物和FIQ评分均明显高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患儿认知功能比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与单药组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组不良反应比较 两组在治疗6个月中均有7例不良反应，但症状均较轻微，可自行消失或减弱，未影响治疗。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应比较

注：两组不良反应发生率比较，χ2=0.022，P>0.05

3 讨 论

临床治疗癫痫的常用药物有卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪等。丙戊酸钠对癫痫治疗效果虽好，但不良反应显著，易引起雌性激素分泌紊乱，因此不适用于小儿癫痫[7]。研究表明，联用两种具有协同作用的药物，抗癫痫效果往往优于单一药物治疗[8]，但在增加疗效的同时也可能加剧药物副反应[9]。因此，新诊断癫痫仍以单药治疗为主，但如何有效提高首次单药治疗失败小儿癫痫后续治疗效果是临床需要关注的问题。

LEV为比利时UCB公司研发的乙酰吡咯烷类化合物，具有独特的抗癫痫作用，且血药浓度持久，半衰期达6～8 h，一日服药2次即可。其具体作用机制尚未明确，可能的作用机制：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A的结合有关；②抑制由高电压引发的海马CA1区神经元N-型钙离子通道的激活；③解除负性变构剂锌和β-carbolines对γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸神经元的抑制，从而间接增强中枢的抑制作用；④阻断大脑皮层GABA受体下调，提升GABA对神经元回路的抑制作用[10-12]。国外研究显示，LEV单药或联合用药在治疗成人和儿童的部分性发作和全身性发作癫痫过程中均有可靠疗效[3]。有明确证据支持LEV是改善癫痫病人神经认知功能的抗癫痫药物[13]。临床资料显示，LEV不但对多种癫痫有较好疗效，且耐受性好，不良反应发生率低，症状持续短暂，程度多为轻中度[14-15]。但其与传统抗癫痫药物一样，仍不能对所有癫痫发作有效。

小儿癫痫常由于患儿神经系统发育不够健全，大脑皮层过度异常放电所引起。中医认为，其由风、火、痰引发，与脾、肾、肝等脏器息息相关[16]。小儿常脾不足，易聚湿生痰，且好食肥甘厚味，夏季多食生冷，久而久之脾阳大伤[17]。中药止痫汤中党参可健脾、补中益气，吴茱萸、陈皮、半夏等可燥湿化痰，钩藤、僵蚕等可止痉、镇静宁神、祛风化痰。全方共奏补中益气、健脾益肺、化痰熄风之功效，尤其适用于小儿癫痫[18-19]。LEV与止痫汤均为小儿癫痫的理想用药，单药应用均无严重不良反应。本研究观察二者联合用药对规范一线抗癫痫药物首次治疗失败的儿童癫痫的后续治疗效果及安全性。结果显示，联合组与单药组治疗总有效率分别为85.71%和73.33%，联合组高于对照组，表明联合用药可提高临床疗效。结果还显示，联合组较对照组癫痫放电抑制率明显提高，C-WISC中算术、词汇、理解、拼物和FIQ得分均明显升高，表明止痫汤联合LEV治疗，可增强抗癫痫效果，并改善患儿认知功能。根据6个月的随访，联合用药的不良反应和LEV单药治疗相似，主要为嗜睡、头晕，但症状均较轻微，且可自行消退，不影响后期用药，提示联合用药具有较高的临床安全性。

综上所述，LEV联合止痫汤治疗首次一线药物单药治疗失败的小儿癫痫，临床疗效显著优于单用LEV，可有效控制痫性发作，抑制痫性放电，改善认知功能，且未增加不良反应情况。但本研究亦存在不足，即随访观察时间较短，而癫痫治疗常需持续3～5年，故需要长期的随访观察以完善疗效及安全性评价。