负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸联合化疗胃癌骨转移的疗效观察

化改改 朱琰琰 王朝杰 肖子婷 马 宁 张星南 田 健周 云 于 洋 周建炜

胃癌是全球高发肿瘤之一，其发病率占消化道肿瘤首位[1]。骨骼是晚期胃癌常见的转移器官之一[2]。伊班膦酸钠与唑来膦酸均属第3代二膦酸盐类药物，能够抑制骨吸收，降低血钙水平，可用于治疗癌症骨转移或肿瘤引发的高钙血症[3-4]。在本次研究中，我们收集了本院63例胃癌伴骨转移的患者，并随机给予FOLFOX全身化疗或负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸联合化疗进行治疗，旨在探究负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸联合化疗对胃癌骨转移的治疗效果，以期为晚期胃癌的临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象的纳入与基本资料采集

收集我院肿瘤内科2016年1月1日至2017年06月30日经CT、核磁共振或骨扫描确诊的胃癌骨转移患者共计63例，包括男性40例，女性23例。年龄36～72岁，平均年龄(53.43±4.21)岁。所有患者均排除其他恶性肿瘤、糖尿病、严重心脑血管疾病、自身免疫系统疾病等。由专业研究人员采集患者的体质指数(Body Mass Index,BMI)、吸烟史、饮酒史等基本临床资料。本项目开展经本院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方案

采取随机数表法将63例患者分为对照组(n=32)与观察组(n=31)。对照组治疗：给予FOLFOX全身化疗，即:奥沙利铂：100 mg/m2iv gtt(2 h)d1 ；四氢叶酸：200 mg/m2iv gtt d1～d5；5-氟尿嘧啶：500 mg/m2·iv·gtt·d1～d5。每4周重复一次。试验组：在对照组治疗的基础上，给予负荷剂量伊班膦酸钠(艾默坤，国药准字H20123095，成都苑东生物制药股份有限公司)与常规剂量唑来膦酸(天晴依泰，国药准字H20041346，正大天晴药业集团股份有限公司)。给药方案如下：伊班膦酸钠首剂6 mg/d，连续3 d，随后6 mg/4周；唑来膦酸4 mg/周。观察组与对照组均治疗24周。

1.3 观察指标

分别于治疗前一天与治疗结束后一天检测患者血清钙离子、ICTP、BAP、beta-CTX与OC等指标，并对患者进行KPS评分。由专业医护人员使用含促凝剂采血管抽取患者外周血10 ml，血液标本在1 h内于4 ℃条件下以12 000 g离心力离心15 min，收集上层血清进行血钙、ICTP、BAP、beta-CTX与OC等指标的检测。检测仪器为全自动生化分析仪ADVIA 2400(德国西门子)。KPS评分由研究人员进行，参照标准如下[5]：⑴正常，无症状和体征，100分；⑵能进行正常活动，有轻微症状和体征，90分；⑶勉强可进行正常活动，有一些症状或体征，80分；⑷生活可自理，但不能维持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特别照顾和帮助，40分；⑻生活严重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和积极的支持治疗，20分；⑽重危，临近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 疗效评估

治疗前一天、治疗结束后一天、治疗结束后一个月分别对患者行全身骨扫描检查，以评估临床疗效。评估标准参照实体瘤疗效评价标准[6]：①完全缓解(complete response，CR)：骨转移肿瘤完全消失且无新病灶出现，持续≥1个月；②部分缓解(partial response，PR)：骨转移肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小≥50%并持续≥1个月，且其他病变无进行性加重；③稳定(stable disease，SD)：骨转移肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小<50%，或增大≤25%；④进展(progressive disease，PD)：骨转移肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。治疗期间由专业研究人员统计两组患者的死亡率。治疗期间死亡率=治疗期间死亡人数/总例数×100%。

1.5 随访

依据患者纳入研究的时间，治疗后对患者进行12个月电话随访，记录两组患者的生存时间。随访终点为：①12个月内患者死亡；②12个月内患者退出该项研究；③12个月随访结束。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前两组患者临床基本资料及相关指标的比较

两组患者的临床基本资料及相关指标，见表1。治疗前两组患者在年龄、性别组成、BMI、吸烟史、饮酒史、血清ICTP、BAP、beta-CTX与OC水平、KPS评分等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗前两组患者临床基本资料及相关指标的比较

2.2 治疗后两组患者相关指标的比较

如表2所示，相比于对照组，治疗后试验组的血清ICTP、BAP、beta-CTX与OC水平显著降低、KPS评分明显增高，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 治疗后两组患者相关指标的比较

2.3 两组患者疗效评价的比较

治疗后观察组CR 10例，PR 13例，SD 3例，PD 5例，在治疗期间无死亡；对照组CR 7例，PR 11例，SD 3例，PD 11例，其中2例在治疗期间死亡。相比于对照组，试验组的治疗有效率、疾病控制率明显提高，而治疗期间死亡率显著下降(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者疗效比较/%

2.4 生存分析

治疗后两组研究对象均经12个月随访，观察组有2例死亡，对照组有7例死亡，结果如图1。观察组与对照组的MST分别为11.6个月和10.2个月，OS分别为93.5%和76.7%。与对照组相比，观察组患者的MST延长，OS提高，且差异具有统计学意义(log-rank，P=0.026)。

3 讨论

伊班膦酸钠是破骨细胞的强效抑制剂，不但可以抑制破骨细胞活性及成熟，还能诱导破骨细胞凋亡，进而阻断多种原因所致的骨吸收增加[7]。此外，研究发现，伊班膦酸钠还可在体外诱导多种肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞分泌产生骨基质金属蛋白酶、甲状旁腺素相关蛋白和血管内皮生长因子等活性物质并抑制其活性，从而抑制肿瘤细胞对骨质的黏附。伊班膦酸钠是迄今为止最高效、低毒的第三代双膦酸盐药物[8-9]。唑来膦酸是临床试验中显示作用最强的第三代双膦酸盐化合物之一，其作用机制与伊班膦酸钠类似。唑来膦酸临床剂量仅为4 mg，每月一次，治疗剂量低，用药次数少，却能产生比其它双膦酸类药物更明显更长久地抑制骨质吸收作用[10]。如今，伊班膦酸钠与唑来膦酸在临床上已有广泛应用，主要用于治疗乳腺癌和前列腺癌骨转移的患者[11-14]，而目前尚无关于上述两种药物对胃癌骨转移患者的治疗的相关报道。

图1 观察组与对照组患者的生存分析

在本次研究中，我们发现，相比于FOLFOX化疗，负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸联合FOLFOX化疗可明显降低胃癌骨转移患者的血钙、ICTP、BAP、beta-CTX与OC水平，表明联合治疗方案对患者溶骨反应的抑制作用显著。此外，联合方案治疗的患者的KPS评分、治疗有效率、疾病控制率均有所提高，治疗期间死亡率降低，生存期延长，这些结果一方面是因为伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制溶骨反应，降低血钙含量，减轻了患者的疼痛，另一方面也是因为伊班膦酸钠与唑来膦酸可抑制肿瘤细胞对骨质的黏附，从而抑制肿瘤骨转移的过程，使得患者生存期延长。

本研究尚有以下不足之处：①本次研究中收集的病例数有限，未来仍需更多大样本研究对本次研究的结论进行验证；②本次研究纳入的患者均来自于本院，这可能会对研究结果造成一定的偏倚影响，今后需要多中心的队列研究来进一步验证我们的结果。

综上所述，本研究首次对负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸联合FOLFOX化疗治疗胃癌骨转移患者的临床疗效进行探究，并发现联合治疗方案治疗胃癌骨转移的疗效显著，具有较高临床价值，有望为胃癌骨转移的治疗提供新思路。