多西他赛联合顺铂同步放化疗和单纯放疗治疗老年非手术食管鳞癌的临床疗效分析

戴婷婷 王万伟 仝宇梭 彭 进 朱卫国

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，排在因恶性肿瘤死亡患者的第4位[1]。临床确诊食管癌患者中，60岁以上患者占到70%。由于缺乏早期临床症状，约有2/3的老年患者在病理学明确诊断后无法实施根治性手术治疗，只能依靠放射治疗为主的综合治疗。因此，放射性治疗在食管癌的综合治疗中起着重要的作用[2]。目前单纯放疗疗效欠佳，5年生存率仅10%[3]，失败的主要原因是局部未控、复发和远处转移[4]。上世纪80年代开展的顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)同步放化疗能改善中晚期食管癌患者局部复发率和总生存时间，已被NCCN指南推荐为中晚期食管癌标准方案[5]。多西他赛是1种半合成的紫杉醇，体外研究表明具有放射增敏作用。本研究比较单纯放疗与多西他赛联合顺铂同步放化疗治疗非手术老年食管癌患者的近远期疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年01月至2011年12月我科收治的食管癌患者，入选患者均满足以下条件：①所有患者组织病理学检查均证实为食管鳞癌；②未接受任何抗癌治疗；③治疗前无食管穿孔、出血，无明显气管侵犯；④影像学下可测量病灶；⑤ECOG评分小于2分；⑥年龄≥65岁，≤75岁；⑦均为接受单纯放疗或多西他赛联合顺铂同步放化疗。排除标准：①未经控制的糖尿病、高血压和严重心血管或肺部疾病患者；②有明显溃疡、活动性消化道出血、食管穿孔症状者；③有远处转移的患者；④妊娠期或哺乳期的患者；⑤有严重过敏反应史的患者。97例食管癌患者符合条件纳入研究，其中多西他赛联合顺铂同步放化疗组50例，单纯放疗组47例，两组人群一般临床病理资料均无统计学差异(表1)。

表1 两组患者临床病理资料/例

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 采用三维适形或调强适形放射治疗技术，采用头颈肩或颈胸腹热塑膜固定体位，CT模拟机下定位，5 mm层厚，扫描范围为下颌骨下缘至肾上极，3 mm重建。靶区范围：肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)为影像学结合内镜所见肿瘤及周围异常肿大淋巴结，临床靶区(clinical target volume,CTV)为GTV的基础上前后左右外放0.8 cm，根据解剖屏障作适当调整，上下外放3 cm，同时包括潜在淋巴结转移概率较高的淋巴引流区域，计划靶区(plan target volume,PTV)在CTV基础上外放0.5 cm。颈段、胸上段食管癌对下颈和锁骨区淋巴结进行预防照射，下段食管癌要进行胃左淋巴结预防性照射。处方剂量：50～60 Gy，2 Gy/次/天，每周5次。95%等剂量曲线覆盖PTV，正常组织限量：脊髓≤40 Gy，双肺V20≤28%，V30≤20%，心脏：V30≤40%，V40≤30%。

1.2.2 同步化疗 采用每周方案同步化疗：多西他赛25 mg/m2，顺铂25 mg/m2，放疗开始d1、d8、d15、d22、d29同步化疗5周。

1.3 疗效评估

治疗结束后4周行食管钡餐、颈部+胸部+上腹部增强 CT检查评价最终疗效。根据实体瘤评价标准(RECIST)分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。有效率为(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4 不良反应评价

治疗期间每周复查血常规，每两周复查肝肾功能，并记录不良反应。依据2009年制定的CTCAE V4.0标准[6]对放射性食管损伤进行评价，按WHO抗癌药物常见不良反应分级标准[7]评价血液系统不良反应。

1.5 随访

所有患者随访至2017年03月31日，治疗结束一年内每3个月随访一次，以后每6个月随访一次，随访检查包括查体、胸部CT及食道钡餐检查。

1.6 统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件，组间临床资料比较采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

治疗结束后4周复查，同步放化疗组：CR 13例，PR 27例，SD 10例，PD 0例，有效率为80%(40/50)；单纯放疗组：CR 7例，PR 20例，SD 19例，PD 1例，有效率57%(27/47)，差异具有统计学意义(P=0.027)(表2)。

表2 两组患者近期疗效的比较(例，%)

2.2 生存分析

同步放化疗组1、3、5年生存率分别为84%、27%、19%；单纯放疗组1、3、5年生存率分别为71%、13%、7%，差异有统计学意义(P=0.013)(图1)。

图1 两组患者生存比较

2.3 两组不良反应比较

同步放化疗组血小板减少，贫血发生率均轻度高于单纯放疗组，差异无统计学意义；同步放化疗组Ⅱ级白细胞降低、Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、Ⅱ级放射性食管炎发生率显著高于单纯放疗组，差异均具有统计学意义(P<0.05，表3)。所有患者不良反应经对症治疗后缓解。

3 讨论

食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤之一，多发于老年人，由于起病隐匿，大部分患者就诊时已属中晚期，失去根治性手术治疗机会。食管黏膜下层富含淋巴管，且缺乏浆膜层，容易早期出现淋巴结及远处转移，预后较差[8]。姑息性化疗是晚期食管癌患者的主要治疗方法，与单独放、化疗相比，同步放化疗在提高患者生存率上具有相对明显优势。RT0G85-01研究也表明同步放化疗生存期明显优于单纯放疗[9]。放疗同期化疗不仅可以控制原发灶，对隐匿性转移病灶或微转移病灶亦具有抑制作用，可明显提高食管癌的治疗效果，降低远处转移发生率[10]。

表3 两组患者放化疗不良反应比较(例，%)

顺铂是铂的金属络合物，作用靶点为DNA，所含氯解离后与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可形成双链间的交叉联结，干扰DNA复制；或与核蛋白及胞浆蛋白结合，从而破坏DNA的结构和功能。顺铂联合5-Fu同步化疗为经典治疗方案。但由于5-Fu给药时间长，临床出现胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应较多。

多西他赛是1种半合成紫杉醇类药物，为细胞M期特异性药物，促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构，与细胞周期同步化，通过影响细胞有丝分裂及分裂间期细胞功能所必需的微管网络来发挥抗肿瘤作用[11]。同时，多西他赛有放射增敏作用，药物作用时间的增加会加大其放射效应。紫杉醇联合顺铂对患者生存明显改善，大大降低了食管癌的致死率[12]。有研究表明[13],多西他赛的溶解性优于紫杉醇，更容易被细胞摄取，在细胞中停留的时间更长，生物利用度好，不良反应轻[14]，因此具有更高的抗肿瘤活性。

每周多西他赛联合顺铂方案是NCCN食管癌指南推荐的一线同步化疗方案，已被证实对多种肿瘤的疗效优于PF方案。本研究在老年中晚期食管癌患者中采用每周多西他赛联合顺铂同步放化疗治疗方案，并同单纯放疗在进行比较，两组CR+PR差异具有统计学意义(P=0.027)；同步放化疗组1、3、5年生存率分别为84%、27%、19%，单纯放疗组1、3、5年生存率分别为71%、13%、7%，差异有统计学意义(P=0.013)远期生存率延长；同步放化疗组血小板减少，贫血发生率均轻度高于单纯放疗组，差异无统计学意义；同步放化疗组Ⅱ级白细胞降低、Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、Ⅱ级放射性食管炎发生率显著高于单纯放疗组，差异具有统计学意义。

综上所述，我们认为多西他赛联合顺铂同步放化疗可提高非手术老年食管鳞癌近期疗效，延长生存期，可认为是目前治疗局部中晚期食管癌可行且有效的方法，优于单纯放疗。但其毒性反应中增加了急性放射性食管炎、恶心呕吐以及骨髓抑制，尽管予对症处理后症状有所改善，但仍需引起特别注意。