HE4、CA125、SMRP检测联合ROMA在卵巢癌诊断中的应用

贺 帅 马黎明 来艳君

卵巢癌是由卵巢产生癌性生长引起的一种女性常见肿瘤[1]，临床早期症状并不典型，常伴有与其他疾病易于混淆的腹胀、尿频、盆腔疼痛和进食困难等表现，因此75%的患者确诊时已处于卵巢癌晚期[2]。近年来，卵巢癌在我国的发病率呈上升趋势，且呈年轻化趋势[3]。目前，卵巢癌晚期患者的5年生存率为10%～15%，但早期的准确诊断并实施有效的治疗对于提高患者的生存率及改善预后至关重要[4]。当前用于筛查诊断卵巢癌的标志物种类繁多，诸如胚胎性抗原、糖类抗原、激素、酶等在临床的应用均较为广泛，肿瘤标志物及其量变对肿瘤的发生、肿瘤细胞的负荷、分化均有一定的提示作用[5]。但在诊断的准确度高低上文献报道不一，且单项指标诊断的敏感度或特异度均有限。因此，本研究探讨了HE4，CA125，SMRP检测联合ROMA对卵巢癌的诊断价值，以期为其临床诊断提供参考。具体报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2017年11月我院收治的经病理活检确诊的153例卵巢肿瘤患者，包括恶性病变患者68例(恶性组)和良性病变患者85例(良性组)，排除入组前接受任何药物或手术治疗者。并选取同期在我院体检的健康女性100例作为健康对照(健康组)，且均无肿瘤家族史。恶性组患者年龄39～75岁，平均(63.14±10.27)岁，绝经53例、未绝经15例；良性组患者年龄32～69岁，平均(52.73±8.76)岁，绝经10例、未绝经75例；健康组女性年龄37～72岁，平均(60.05±8.34)岁，绝经50例、未绝经50例。绝经标准：①年龄≥60岁；②年龄<60岁，自然闭经≥12个月且雌激素处于绝经期范围。

1.2 方法

采集空腹静脉血5 mL，于3 000 r/min离心5 min，取血清置于-20 ℃冰箱保存待测。采用ELISA方法检测HE4和SMRP(试剂盒购自瑞典康乃格公司)，采用化学发光法检测CA125(试剂盒购自新天地生物有限公司)。参考值范围：HE4 0～150 pmol/L，SMRP 0～1.6432 nmol/L，CA125 0～35 U/mL。

采用ROMA计算预测指数(PI)：根据患者的血清HE4和CA125水平进行计算。绝经女性PI=-8.09+1.04×LN(HE4) +0.732×LN(CA125)，未绝经女性=-12.0+2.38×LN(HE4) +0.0626×LN(CA125)，ROMA(%)=Exp(PI)/[1+Exp(PI)]。得出75%的卵巢良性病变所对应的ROMA值，高于该值为ROMA高风险。根据上述准则，制定ROMA风险值：绝经女性ROMA值≥26.4%为高风险，未绝经女性ROMA值≥12.8%为高风险[6]。以病理活检为金标准，通过计算各指标诊断卵巢癌的灵敏度、特异度和准确度以评价其诊断效能，其中联合检测以其中一项指标诊断结果为阳性结果则诊断为阳性。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组血清HE4，CA125和SMRP水平比较

恶性组的血清HE4、CA125和SMRP水平高于健康组和对照组(P<0.05)，健康组和良性组的血清HE4、CA125和SMRP水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组血清HE4，CA125和SMRP水平比较

注：*为与健康组比，P<0.05。

2.2 ROMA评估卵巢癌风险结果

ROMA对绝经患者卵巢癌的阳性预测值高于未绝经患者(P<0.05)，ROMA对绝经患者卵巢癌的阴性预测值低于未绝经患者(P<0.05)，见表2。

表2 ROMA评估卵巢癌风险结果

2.3 各单项指标对卵巢癌的诊断效能比较

ROMA的灵敏度高于其它各项指标(P<0.05)，ROMA的特异度和准确度均高于SMRP(P<0.05)，且ROMA的特异度和准确度略高于HE4和CA125(P>0.05)，其余各指标间的特异度和准确度差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 各单项指标对卵巢癌的诊断效能比较/%

注：*为与ROMA比，P<0.05。

2.4 各指标联合对卵巢癌的诊断效能比较

ROMA联合HE4和CA125检测以及ROMA联合HE4、CA125和SMRP检测的灵敏度高于ROMA联合HE4检测以及ROMA联合CA125检测(P<0.05)，其它指标联合诊断的灵敏度、特异度和准确度之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 各指标联合对卵巢癌的诊断效能比较/%

注：*为与ROMA+CA125比，P<0.05；#为与ROMA+HE4比，P<0.05。

3 讨论

卵巢癌是三大妇科恶性肿瘤之一，致死率居首位[7]。早期诊断并实施治疗对于提高生存率和改善预后意义重大。但检测手段的限制以及早期卵巢癌的症状不明显等因素致使其早期不易被确诊[8]。

应用肿瘤标志物来检测、诊断肿瘤是一种广泛应用的方法，并且取得了理想的诊断效果[9]。HE4属于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是近年来新兴的肿瘤标志物，最早发现于人附睾上皮远端细胞中，并表达于人体多个组织中。HE4在卵巢癌组织中具有高表达，在诊断卵巢癌特别是早期卵巢癌中具有重要价值，并在肿瘤复发监测方面具有优越性[10]。CA125是一种高分子的糖类蛋白复合物，在生殖系统和卵巢肿瘤的诊断中具有非常重要的临床价值，亦是上皮卵巢癌诊断的主要指标物。但卵巢癌的临床分期越晚，诊断显示血清CA125水平越高，提示应用血清CA125进行卵巢癌早期诊断，还存在一定的盲区[11]。SMRP是近年来新发现的一种肿瘤细胞表面抗原标志物,在恶性间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤疾病中高表达[12]。ROMA通过结合患者月经情况并依据血清CA125和HE4水平，构建的一个Logistic回归模型，用以对卵巢癌发生情况的预测[6]。但是由于肿瘤细胞生物学特征的多样性以及复杂性，同一肿瘤会产生多种肿瘤标志物，并且同一肿瘤的不同组织或者不同肿瘤同样可以产生相同的标志物，因此采用单一的肿瘤标志物的准确性比较低，临床中的应用敏感性较低[13]。

本研究中，卵巢癌患者血清HE4，CA125和SMRP平均水平相对于健康和卵巢良性病变女性有所升高，提示上述三项指标均有可能成为卵巢癌良好的肿瘤标志物[14]。ROMA对绝经患者卵巢癌的阳性预测值高于未绝经患者，对绝经患者卵巢癌的阴性预测值低于未绝经患者，提示ROMA分别对于绝经女性患卵巢癌及未绝经女性未患卵巢癌的预测更有价值。ROMA的灵敏度高于其它各项指标，特异度和准确度均高于SMRP、HE4和CA125，提示ROMA的诊断效能优于其它各单项指标，而SMRP的诊断效能较差。因此，研究只探讨ROMA与其它指标联合检测的诊断效能，结果显示，ROMA联合HE4和CA125检测以及ROMA联合HE4、CA125和SMRP检测的灵敏度高于ROMA联合HE4检测以及ROMA联合CA125检测，其它指标联合诊断的灵敏度、特异度和准确度之间差异不明显，提示ROMA联合HE4和CA125检测以及ROMA联合HE4、CA125和SMRP检测可明显提高对卵巢癌诊断的灵敏度，并对特异度和准确度有一定程度的提升，但相较于ROMA、HE4和CA125检测联合SMRP，ROMA联合HE4、CA125和SMRP检测的灵敏度、特异度和准确度并未明显升高，提示SMRP对ROMA、HE4和CA125检测的诊断价值贡献并不大。因此，在临床应用中，可结合实际条件酌情在ROMA、HE4和CA125检测的基础上考虑检测SMRP，但该结论仍需要做进一步研究证实。

综上，HE4，CA125，SMRP检测联合ROMA或HE4，CA125检测联合ROMA能有效提高单项指标对卵巢癌的诊断效能，有利于卵巢癌的筛查和早期诊断。