宫颈癌外照射Pinnacle与Monaco系统容积调强物理方案的比较分析及方案质量评估模型的创建*

柏晗，吴星娆，陈飞虎，刘旭红，鄢佳文

650118昆明,云南省肿瘤医院·昆明医科大学第三附属医院·云南省癌症中心

最新《Lancet》[1]上的数据显示2010～2014年我国大陆女性宫颈癌的5年生存率为67.6%，虽较10年前上升了14.3%(2000～2004年这一数据为53.3%)，但仍处于全球的平均水平。目前用于宫颈癌治疗的主要手段仍然是手术、放疗和化疗。2017年NCCN指南指出，对于肿瘤直径>4cm的IB2、ⅡA2期患者和出现宫旁受累的ⅡB期及以上患者以同步放化疗作为首选治疗；对于IA、IB1、ⅡA1期患者同步放化疗亦能取得与手术相似的效果。可见，放疗在宫颈癌的治疗中占有十分重要的地位。

放疗外照射物理方案质量决定着放疗的疗效和毒副反应的程度[2-6]，不同的物理方案设计系统(TPS)因采用不同的方案优化算法和剂量计算方法(例如筒串卷积算法和蒙特卡罗算法)会在同一病种中表现出明显的剂量学差别，有研究表明对于肺癌的VMAT计划，Pinnacle在肺的保护方面有明显的优势，而Monaco的优势表现在靶区剂量分布和心脏的保护上[7]；对于乳腺癌的VMAT计划，Pinnacle的靶区剂量均匀性略有优势，Monaco在OAR的保护上更有优势[8]。但是基于这2种计划系统在宫颈癌计划设计方面的研究鲜见报道。因此本文拟采用传统的物理方案质量评估方法对Pinnacle与Monaco系统中宫颈癌外照射容积调强的物理方案进行比较和分析，并在此基础上尝试建立新的有效的物理方案质量评估模型，以弥补传统评估物理方案质量方法的不足。

1 患者资料收集

1.1 患者资料

宫颈癌患者12例为研究对象。患者的年龄35～61岁，中位年龄48岁；患者均未接受过手术，无放疗禁忌症，行根治性放疗。腹盆腔内阳性淋巴结(GTVnd)外扩0.5cm后形成计划靶区(PGTVnd)，给治疗剂量62.5Gy/25F；CTV前后左右外放0.5cm，上下(头脚)外放0.8cm得到计划靶区PTV，给预防剂量45Gy/25F。

1.2 数据采集

患者均采用仰卧位，热塑网膜固定，在自由呼吸状态下应用德国Siemens公司的Sensation Open 24 CT模拟定位机扫描定位，扫描范围从横膈顶至耻骨联合下缘1cm， 重建3cm层厚，经局域网传至Pinnacle 9.10三维放疗计划系统工作站。

1.3 靶区和危及器官定义

由患者的放疗主管医生根据ICRU 52、62号报告定义放疗靶区，GTVnd包括下腹部和盆腔内阳性淋巴结；CTV上界至腹主动脉分叉处，约L4～L5间隙，下界至闭孔下缘，左右界包括双侧髂总，髂内外血管周围、闭孔淋巴区。定义的危及器官主要包括：直肠、膀胱、小肠和股骨头。

2 方 法

2.1 Pinnacle TPS设计方案辅助器官的生成

(1)在PTV内，将PGTVnd外扩0.1cm，生成PGTVnd+0.1cm； (2) 在PTV内，将PGTVnd外扩0.5cm，生成PGTVnd+0.5cm； (3)在Skin内，将PGTVnd外扩0.7cm，生成PGTVnd+0.7cm； (4)PTV+( PGTVnd+0.7cm )，生成PTV’； (5)(PGTVnd+0.5cm )-( PGTVnd+0.1cm )；生成M59.37； (6)PTV- (PGTVnd+0.5cm )，生成M50。在优化物理方案时对“M59.37”和“M50”进行合适的剂量约束。

2.2 pV-Plan,mV-Plan两种物理方案的设计

采用6MV-X射线，容积旋转照射方式，(逆时针)弧度范围为175°至185°，双弧，机架在每段弧上取90个控制点，剂量计算网格(grid)取4mm，MLC的运动速度上限设定为0.46cm/deg。2种物理方案的目标函数，如表1所示。

2.3 f(EUD)模型和f(TCP～NTCP)模型

Qi等[9]在尝试用EUD模型优化物理方案中危及器官和靶区剂量时，创建了一个以EUD为自变量的函数f(EUD)对整个物理方案进行综合评估。结果显示，f(EUD)能有效地对头部、头颈部、肺、胰腺和前列腺肿瘤的物理方案作出正确的综合评估。

(1)

(2)

其中，n1，m1分别指危及器官和靶区的个数；wi，wj分别是的权重，文中取wi=1，wj=1；m，n分别是危及器官特有的常数，其对应取值见参考文献[10]。TD50是危及器官并发症概率为50%时可接受的均匀剂量，TCD50是靶区的控制概率为50%时需要的均匀剂量，对于PGTVnd，TCD50=51.24Gy，γ50=0.83；对于PTV-PGTVnd(指在PTV内扣除PGTVnd的“环形”部分)，TCD50=36.5Gy，γ50=0.72[11]；在计算PGTVnd和PTV的EUD时，a=-10。取c=10，以保证f(TCP～NTCP)的值在合适的范围，便于后续的比较和分析。

2.4 统计参数及分析方法

(1)采用传统的评估指标，Vx、MeanDose和MaxDose等比较pV-Plan和mV-Plan物理方案，并采用SPSS 20.0进行统计分析；(2)采用f(EUD)模型和f(TCP～NTCP)模型评估pV-Plan和mV-Plan物理方案，并将2者的评估结果进行比较。

3 结 果

3.1 pV-Plan与mV-Plan物理方案中靶区的比较结果

如表2所示，就PGTVnd的适形指数CI而言，pV-Plan优于mV-Plan，差异有统计学意义(P<0.05);但就PTV的CI而言，mV-Plan优于pV-Plan，差异也有统计学意义(P<0.05)。2种物理方案中，PTV的均匀性指数HI非常相近，差异不具有统计学意义(P>0.05)。

表12种TPS优化物理方案所采用目标函数的对照表

Table1.ObjectiveFunctionsUsedinTwoTPSOptimizedPhysicalSchemes

StructureMonaco 5.11Pinnacle 9.10PGTVndTarget PenaltyMinDoseMaxDoseQuadratic OverdoseMinDVHUniform DosePTV or PTV-(PGTVnd+xcm)Target PenaltyQuadratic OverdoseMinDoseMaxDoseCordSerialMaxDoseMaxDoseIntestineParallelMaxDVHQuadratic OverdoseRectumMaxDoseMaxDoseSerialMaxDVHBladderParallelMaxDVHQuadratic OverdoseSerialFemurParallelMaxDVH

3.2 OARs的比较结果

如表3所示，在比较2种物理方案在损伤危及器官时，主要比较了脊髓、小肠、直肠、膀胱和股骨头等5个主要的危及器官及与其放射并发症密切相关的剂量参数。pV-Plan在直肠的V20、V30，膀胱的V30、V40和小肠的V20，V30等剂量参数上优于mV-Plan；而在其它的剂量参数上mV-Plan又优于pV-Plan。其中差异有统计学意义(P<0.05)的剂量参数有：直肠的V20和平均剂量，膀胱的V30、V40和平均剂量，小肠的V10、V30，股骨头的V20、V30和V40。

表2pV-Plan与mV-Plan物理方案中靶区的CI和HI对照表

Table2.CIandHIofTargetsinpV-PlanandmV-Plan

TargetPlanCIP valueHIP valuePGTVndmV-Plan0.79±0.070.0241.06±0.040.632pV-Plan0.84±0.061.06±0.03PTVmV-Plan0.89±0.020.010pV-Plan0.85±0.05

3.3 分别采用f(EUD)、f(TCP～NTCP)比较物理方案

采用f(TCP～NTCP)评估pV-Plan和mV-Plan，对比采用f(EUD)评估pV-Plan和mV-Plan，如表4所示。当采用f(EUD)和f(TCP～NTCP)评估mV-Plan、pV-Plan物理方案的质量得到的数值分别存放于命名为f(E)m，f(T)m和f(E)p，f(T)p的数组中。结果发现，用f(EUD)和f(TCP～NTCP)评价物理方案具有较好的一致性：当f(E)m、f(E)p的值比较大时，f(T)m、f(T)p的值也比较大。对比分析数组，f(E)mvsf(E)p，P=0.473；f(T)mvsf(T)p，P=0.353。

表3pV-Plan与mV-Plan物理方案中危及器官(OARs)的吸收剂量对照表

Table3.AbsorbedDoseofOrgansatRiskinpV-PlanandmV-PlanPhysicalSchemes

VariablemV-PlanpV-PlanP-valueVariablemV-PlanpV-PlanP-valueRectum(%,cGy)Intestine(%) V2096.4±5.494.7±1.30.001 V1073.8±5.575.4±5.80.000 V3088.9±4.388.6±2.40.254 V2047.8±5.646.2±4.80.065 V4075.7±6.777.7±5.70.055 V3032.7±6.030.8±4.90.007MaxDose4857±894866±610.104Femur(%)MeanDose4054±1924165±780.033 V2010.3±4.723.2±3.70.000Bladder(%,cGy) V303.8±4.48.7±2.90.000 V2087.6±2.588.8±3.80.062 V400.7±0.41.2±1.10.000 V3079.9±6.177.1±6.20.000Cord(cGy) V4065.3±3.462.9±9.50.000MeanDose928±3021164±2760.003MeanDose3822±1953942±2170.000MaxDose3118±4793357±5100.041

表4采用f(TCP～NTCP)和f(EUD)评估pV-Plan和mV-Plan的对照表

Table4.pV-PlanandmV-PlanEvaluatedbyf(TCP～NTCP)andf(EUD)

VariableNO.1123456789101112mV-Pf(E)m0.300.360.370.350.310.410.210.420.360.240.400.31F(T)m0.860.940.980.940.881.350.521.400.960.701.280.84pV-Pf(E)p0.320.330.370.350.300.330.290.400.370.280.360.35F(T)p0.900.921.220.960.850.880.821.301.000.600.990.93

4 讨 论

近10年来，在宫颈癌放疗外照射形式上的一个突出的进展是调强放射治疗(IMRT)技术的广泛应用[12-14]。Naik等[15]开展的一项入组40例患者的前瞻性随机对照研究表明，IMRT组和3DCRT组的物理方案均能达到足够的靶区适形度，IMRT组的适形指数更佳(P=0.001)。该研究中IMRT能使膀胱的D35和D50分别下降14.62%和32.57%，直肠D35和D50分别下降23.82%和43.68%，二级及以上的急性泌尿生殖系统、胃肠道不良反应均明显下降。

IMRT优于3DCRT。但在IMRT技术内，IMRT的不同形式间还存在各种差异；相同的IMRT形式，因TPS的不同算法也会产生差异[16-17]。Chitapanarux等[18]对20例宫颈癌接受全盆腔照射的病人的剂量进行了研究，发现采用TOMO比采用sIMRT，PTV的D5%、D50%和D95%会更好(P<0.001)；2种调强形式PTV的适形指数不存在差异(P=0.057)，但均匀指数HI，TOMO优于sIMRT；且TOMO中膀胱、直肠和小肠的D50%也低于sIMRT。在本研究中，采用Pinnacle与Monaco2种不同的TPS设计宫颈癌容积调强物理方案，也发现了在危及器官的保护上各有优劣的特点(见表3)，pV-Plan在直肠的V20、V30，膀胱的V30、V40和小肠的V20、V30等剂量参数上优于mV-Plan；而在其它的剂量参数上mV-Plan又优于pV-Plan。其中差异有统计学意义(P<0.05)的剂量参数有：直肠的V20和平均剂量，膀胱的V30、V40和平均剂量，小肠的V10、V30，股骨头的V20、V30和V40。在pV-Plan中，目标函数的处罚权重是设计者人为给定的且目标函数只对DVH曲线上某个特定的“点”进行作用，在计划优化时，给定了相对较大处罚权重的目标比较容易实现，例如膀胱的V30。而在mV-Plan中，目标函数的处罚权重是根据整个目标函数组的要求优化后得来，且mV-Plan中的Parallel函数的作用会被分散在整根DVH曲线上，虽然在设定Parallel函数的参数时reference dose(RD)给定的为3 000cGy，但Parallel函数同时会对1 000cGy，2 000cGy，4 000cGy……等剂量对应在DVH曲线上的“点”进行作用，这些作用会对RD处的结果产生影响，这些影响可能是正向的也有可能是反向的。mV-Plan中直肠、膀胱和脊髓的平均剂量(MeanDose)均优于pV-Plan，原因是mV-Plan中提供了Serial函数，能对器官的Mean-Dose给予一定的约束，而pV-Plan中没有类似的函数(高版本的Pinnacle中的EUD模块具有类似的函数)。mV-Plan中股骨头的V20、V30、V40均优于pV-Plan中的，这主要是Parallel函数对整根DVH曲线作用的结果，而在pV-Plan中研究者采用DaxDVH仅对4 000cGy的值进行了约束，且处罚权重较低。

可见，采用传统的方法评估放疗物理方案质量，会出现采用不同的参数评价出现不同结果的现象。就本研究结果，若采用直肠的V20、V30，膀胱的V30、V40和小肠的V20、V30等剂量参数评估，我们会选择pV-Plan；若选择直肠、膀胱和脊髓的平均剂量，股骨头的V20、V30、V40进行评价，我们会选择mV-Plan。

Qi等[9]创建的f(EUD)模型能对整个物理方案进行综合评估，但该方法存在的一个缺陷：EUD并不直接反应TCP和NTCP的高低，存在TCP很低或NTCP很高的物理方案成为最优物理方案的风险。本研究团队创建了f(TCP～NTCP)模型，并将TCP<70%[19]和NTCP>5%的物理方案在方案优选前进行了排除。用f(EUD)和f(TCP～NTCP)评价物理方案具有较好的一致性：当f(E)m、f(E)p的值比较大时，f(T)m、f(T)p的值通常也比较大。对比公式(1)和(2)，不难发现f(EUD)与f(TCP～NTCP)存在着内在的关联性，EUD越大，其对应的TCP或NTCP的值也会也大；但f(EUD)与f(TCP～NTCP)并不成绝对的正相关关系，因为TCP、NTCP是以EUD为自变量的非正比例函数，且f(TCP～NTCP)又是以TCP、NTCP为自变量经过非线性处理得来的，这也是mV-Plan中病人1的f(E)m=0.30小于病人12的f(E)m=0.31，而f(T)m=0.86大于病人12的f(T)m=0.84的原因。对比分析数组，f(E)mvsf(E)p，P=0.473(>0.05)，差异不具有统计学意义；f(T)mvsf(T)p，P=0.353(>0.05)。这说明总体上来说采用Monaco系统设计宫颈癌的容积调强计划并不比采用Pinnacle系统有优势，但就某一病人来说，物理方案的优劣是可以通过f(TCP～NTCP)断定的，不管这种优劣是由设计者本身的经验还是计划系统本身带来的，因为从f(TCP～NTCP)的表达式(2)中可以得到f(TCP～NTCP)的数值越大，反映的是所有的NTCP和相对TCP的值在减少。就本课题中所研究的宫颈癌来说，在只考虑脊髓、小肠、直肠、膀胱和股骨头5个危及器官的情况下，f(TCP～NTCP)≥0.28；因为在TCP取最小值70%且NTCP都取最大值5%时，f(TCP～NTCP)得到它的最小值为:0.7/(10×0.25)=0.28。因此，在使用f(TCP～NTCP)模型评价宫颈癌时，f(NTCP～NTCP)的值都会大于0.28。同理，在使用该模型评价其他病种的放疗物理方案时，使用上述方法也能得到f(TCP～NTCP)值的下限。综上所述，f(TCP～NTCP)可以作为新的物理方案质量评估模型，辅助传统的方法评估物理方案质量。

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