宫腔镜联合曼月乐或优思明治疗子宫内膜息肉疗效的Meta分析

蒲若愚 蒋凤艳 古丽扎尔·吐尔逊

(1 广西医科大学第一附属医院妇科，南宁市 530021，电子邮箱：376721128@qq.com；2 中国人民解放军第947医院特诊科，新疆喀什市 844200)

子宫内膜息肉是一种妇科常见疾病，由子宫内膜基底层局限性增生形成，其包含子宫内膜腺体、血管及少量致密的纤维结缔组织，发病机制目前尚未完全清楚[1]，可能与子宫内膜局部雌激素浓度增高、雌激素受体亲和力增强或局部炎症有关[2]。其临床表现主要有月经量增多和(或)经期延长，育龄期女性可能出现不孕等。目前，宫腔镜下子宫内膜息肉切除术为子宫内膜息肉的首选治疗手段，其诊断准确率优于诊刮术[3]，但是术后复发是临床常见问题。有研究表明，子宫内膜息肉术后复发率为3.7%～10.0%[4]，较高的复发率可严重影响女性身心健康。近年来，针对子宫内膜息肉的高复发率，有学者报告宫腔镜术后加用孕激素类药物、孕激素受体拮抗剂或含高效孕激素的口服避孕药等方法可有效预防子宫内膜息肉术后复发[5]。本研究通过系统评价子宫内膜息肉宫腔镜术后联合宫腔放置曼月乐或口服优思明的疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 采用中、英文主题词通过计算机检索中国知网、万方等中文数据库及Pubmed、Cochrane Library等外文数据库，同时运用手工检索，全面搜集国内外相关文献。采用的中文主题词主要有子宫内膜息肉、优思明、曼月乐、屈螺酮炔雌醇、左炔诺孕酮宫内缓释系统等，英文主题词主要有endometrial polyp、Mirena、Yasmin、drospirenone-ethinylestradiol、levonorgestrel-releasing intrauterine system等。

1.2 文献纳入标准 根据国际循证医学/Cochrane协作网工作手册标准制定文献纳入标准：(1)研究对象：有临床症状并通过超声、宫腔镜及术后病理确诊为子宫内膜息肉的患者；近期未行性激素干预治疗；排除有类似症状的其他疾病(包括子宫肌瘤、子宫内膜癌、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血等妇科疾病)。(2)研究类型：为公开发表的随机对照试验(random control trial,RCT)或临床对照试验(clinical control trial,CCT)，原始数据完整。(3)实施干预措施：曼月乐组为宫腔镜下子宫内膜息肉切除术联合放置左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗，优思明组为宫腔镜联合口服屈螺酮炔雌醇治疗。(4)结局指标：子宫内膜厚度、月经失血图(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)评分、复发率或不良反应发生率。

1.3 文献排除标准 摘要、会议、讲座、自身前后对比试验、相关数据不完整的文献；单纯药物治疗子宫内膜息肉的文献；仅涉及中成药的临床研究；重复发表的论文或临床数据(根据发表时间，取最新的一篇文献)；动物实验研究。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名评议员严格根据设定的纳入和排除标准选择符合要求的文献，若出现分歧，则交由第3名评议员审核并做出评定。采用Excel表格及手工记录方式提取相关信息，包括作者、发表时间、样本量、年龄、病灶数目以及复发率、子宫内膜厚度、PBAC评分、不良反应发生率等指标。

1.5 文献质量评价 RCT使用Cochrane偏倚风险评价工具进行质量评价，包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个条目；CCT按照非随机对照试验方法学评价指标进行质量评价，评价指标共12条，每条0～2分，总分越高者质量越高[6]。

1.6 统计学分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。合并效应量：计量资料结果用平均偏差(mean deviation,MD)和95%CI表示，计数资料用相对危险度(related risk,RR)及95%CI表示。采用I2检验进行异质性分析，若P>0.1，I2<50%，说明各研究间异质性较小，选用固定效应模型进行分析并绘制森林图；反之，则说明异质性较大，采用随机效应模型分析。采用漏斗图法对发表偏倚进行评价，若呈对称的漏斗状，表示没有偏倚；图形不对称有偏向，表示存在偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 按主题词进行检索，共检索到234篇文献；通过阅读文献题目及摘要进行初筛，剩余文献31篇；通过精读全文剔除不符合要求的文献，最终纳入9篇文献[7-15]，包括6篇RCT和3篇CCT。纳入的9个研究均为较高质量文献。纳入文献的一般情况见表1。文献质量评价结果见表2和图1。

表1 纳入研究的文献一般情况

注：A为曼月乐组，B为优思明组。

图1 纳入研究的RCT文献质量评价结果

条目李翠梅等[7]张志杰[9]王威等[13]研究目的222纳入患者连贯性222预期数据的收集222是否恰当反应研究目的222指标评价客观性222随访时间充足221失访率低于5%222是否估算样本量000对照组是否恰当222对照组是否同步212组间基线可比性222统计分析是否恰当222总分222121

2.2 Meta分析结果

2.2.1 复发率：共8篇文献[7-14]提及复发率。异质性检验提示各文献之间异质性小(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，曼月乐组的复发率低于优思明组(P<0.001，RR=0.29，95%CI：0.18,0.49)，见图2。纳入文献的漏斗图大致呈对称漏斗状(图3)，提示偏倚较小，结果较为可靠。

图2 两组复发率的比较

图3 纳入文献的漏斗图

2.2.2 子宫内膜厚度：有7篇文献[7-10，12，14-15]比较了两种方法治疗后患者的子宫内膜厚度。异质性分析结果提示各文献之间异质性较大(P<0.001，I2=88%)，故采用随机效应模型。结果显示，曼月乐组的子宫内膜薄于优思明组(P<0.001,MD=-0.15，95%CI：-0.20,-0.10)，见图4。应用逐一剔除法剔除文献[12]后再次进行异质性检验，提示各文献之间异质性较小(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效应模型再次对其他6篇文献进行分析，结果亦提示曼月乐组的子宫内膜薄于优思明组(P<0.001，MD=-0.17，95%CI：-0.19，-0.15)，见图5。

图4 两组子宫内膜厚度比较

图5 两组子宫内膜厚度的二次比较

2.2.3 PBAC评分：共4篇文献[7，10，14-15]提及PBAC评分。异质性分析结果提示各文献之间异质性较大(P<0.001，I2=85%)，故采用随机效应模型。结果显示，曼月乐组的PBAC评分优于优思明组(P<0.001，MD=-12.88，95%CI：-17.72，-8.05)，见图6。

图6 两组PBAC评分的比较

2.2.4 不良反应发生率：共4篇文献[9-11，14]提及不良反应发生率。异质性分析结果提示各文献之间异质性较小(P=0.62，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，曼月乐组不良反应发生率低于优思明组(P<0.001，RR=0.32，95%CI：0.18，0.56)，见图7。

图7 两组不良反应发生率的比较

2.3 敏感性分析 逐一剔除纳入的每篇文献或将固定效应模型与随机效应模型互换，再次合并统计量，以上结果未发生明显变化，提示Meta分析结果具有一定稳定性。

3 讨 论

子宫内膜息肉是子宫内膜腺体和间质的局灶性增生，大多为良性病变[16]。近年来，因宫腔镜子宫内膜息肉切除术的疗效优于传统刮宫术，其成为子宫内膜息肉的首选治疗方式，但其术后复发率仍较高。研究表明，宫腔镜术后子宫内膜息肉复发可能与子宫内膜息肉个数有关，息肉数目越多复发率越高，同时宫腔镜术后随访时间越长，复发可能性也越大[17-18]。息肉发生的机制可能为Ki-67、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、p53在子宫内膜中表达失常，从而导致子宫内膜增殖与凋亡异常[19]。

3.1 曼月乐及优思明对子宫内膜息肉复发的影响 曼月乐又称左炔诺孕酮宫内缓释系统，是一种含有激素的新型避孕系统；含左炔诺孕酮52 mg，每天以20 μg向宫腔内局部释放左炔诺孕酮；左炔诺孕酮进入血液循环的量极少，血循环内药物浓度约为宫内局部药物浓度的千分之一。曼月乐中含有高效孕激素，即左炔诺孕酮，其局部高浓度可导致子宫内膜萎缩和蜕膜化。曼月乐可抑制雌激素受体的表达，从而导致孕激素受体、Ki-67表达水平降低；与此同时还可诱导Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白表达水平明显升高，从而促进细胞凋亡，最终导致子宫内膜萎缩和蜕膜化[20]。小剂量雌激素与高效孕激素配伍可周期性调节下丘脑-垂体-卵巢轴，其中雌激素可促进内膜生长，修复宫腔镜术后受损的内膜，而屈螺酮可对抗子宫内膜局部雌激素，使子宫内膜萎缩并周期性剥脱，同时具有抗炎、抗血管生成作用，从而抑制息肉的生长[21]。优思明为一种含有高效孕激素的复方短效口服避孕药，其成分为屈螺酮(3 mg)及炔雌醇(30 μg)。有研究表明，宫腔镜子宫内膜息肉切除术后口服优思明同样可以减少子宫内膜息肉的复发[22-23]。本研究结果显示，曼月乐组的复发率低于优思明组(P<0.05)，提示在宫腔镜术后放置曼月乐对防止子宫内膜息肉复发的疗效优于口服优思明。

3.2 曼月乐及优思明对子宫内膜息肉患者子宫内膜厚度的影响 子宫内膜厚度可反映子宫内膜增殖状况，从而间接反映治疗方案对子宫内膜息肉复发率及月经量的影响。本研究结果显示，曼月乐组的子宫内膜薄于优思明组(P<0.05)。本研究纳入的文献中，子宫内膜厚度均为超声测量而获得，其测量人员的技术水平可能存在一定差异，同时测量指标本身主观性较强，故纳入的7篇文献异质性较大，当剔除其中1篇文献后异质性为0。曼月乐在宫腔内局部释放左炔诺孕酮，抑制子宫内膜局部雌激素受体的合成，使血循环中雌激素对子宫内膜的作用减弱，从而有效抑制子宫内膜的增生。口服优思明后药物进入全身循环血液发挥作用，而在宫腔内局部药物浓度有限，对子宫内膜增生的抑制作用有限[24]。因此与口服优思明相比，放置曼月乐对子宫内膜增生的抑制作用更强。

3.3 曼月乐及优思明对子宫内膜息肉患者月经量的影响 本研究结果显示，曼月乐组的PBAC评分优于优思明组(P<0.05)，提示宫腔镜术后放置曼月乐对减少月经量的疗效优于口服优思明。其机制可能与曼月乐导致子宫内膜萎缩、变薄有关。此外，曼月乐缓慢释放的左炔诺孕酮可导致子宫内膜中纤维蛋白溶解抑制剂(pi-1/2)高表达以及尿激酶型纤溶酶原激活物受体表达上调，从而促进子宫内膜局部血液凝固，进而减少月经出血[25]。但本研究纳入的文献中评估月经量的方式均为PBAC评分，在国内外该评价方法均具有较高的诊断效能[26]，但其评分的主观性较强，故产生的异质性较大。因此，尚需要更多研究来评价两种方式对子宫内膜息肉患者月经量的影响。

3.4 曼月乐及优思明的不良反应 本研究结果提示，宫腔镜术后放置曼月乐的不良反应发生率低于口服优思明(P<0.05)。放置曼月乐的常见不良反应主要包括下腹坠胀，环脱落、下移、嵌顿，阴道点滴流血甚至闭经等，因其在宫腔局部释放左炔诺孕酮，释放入循环血中的左炔诺孕酮含量极低，不引起明显的全身不良反应。优思明为复方口服短效避孕药，口服后进入全身循环血液发挥作用，经肝肾代谢，其不良反应主要包括恶心、呕吐、乳房胀痛等类早孕反应，因漏服或不规则服药可导致不规则阴道流血、肝肾功能损伤以及血栓性疾病。由于本研究纳入研究数量较少，尚需要更多研究来评估曼月乐及优思明的不良反应发生情况。

综上所述，在宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后，放置曼月乐或口服优思明均可减少息肉的复发，但放置曼月乐疗效更佳且不良反应发生率较低。对于子宫内膜息肉患者，若宫腔镜术后近期无计划妊娠，且无用药禁忌证，可根据患者个人意愿选择治疗方式。本研究尚存在一些不足，例如纳入的研究均为国内文献，尚不足以评价曼月乐及优思明预防子宫内膜息肉术后复发作用在不同国家、种族之间的疗效，故仍需纳入更多国外数据、文献进行分析。