类风湿关节炎患者并发带状疱疹的临床特点及危险因素▲

莫海露 洪学志 付晓楠 周 娟 罗小红 莫汉有

(桂林医学院附属医院风湿免疫科，广西桂林市 541001，电子邮箱：1041384910@qq.com)

带状疱疹是水痘-带状疱疹病毒感染引起的病毒性皮肤病[1]。水痘-带状疱疹病毒感染机体后常导致两种病情：(1)初次感染时表现为水痘，具有传染性且通常是良性的疾病，容易在易感儿童中流行，而后潜伏于背根神经节的神经元中；(2)当潜伏的水痘-带状疱疹病毒再次被激活，病毒沿感觉神经轴索下行到达该神经所支配区域的皮肤内复制并产生水疱，同时受累神经发生炎症、坏死，产生神经痛，其可严重影响患者的生活质量。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种主要由免疫平衡紊乱引起的慢性、全身性自身免疫性疾病，RA患者由于长期使用非甾体抗炎药、激素、免疫抑制剂，发生感染的风险是正常人的1.7倍[2]，临床上导致其感染较为常见的病原体依次为细菌、真菌、病毒，其中水痘-带状疱疹病毒感染是较为常见的病毒感染[3]。既往有流行病学研究表明RA患者带状疱疹的发生率是一般人群的2～5倍[4]。本研究回顾性分析我院近年收治的RA并发带状疱疹患者的临床资料，总结其临床特征，探讨RA患者并发带状疱疹的危险因素，为减少和预防带状疱疹的发生，以及指导类风湿关节炎患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年1月至2017年10月于我院风湿免疫科住院的RA患者54例，其中将并发带状疱疹的10例患者作为观察组，无带状疱疹的44例患者作为对照组。纳入标准：(1)符合1987年美国风湿病协会(American College of Rheumatology,ACR)修订的RA诊断标准或者2010年ACR/欧洲风湿病防治联合会(European League Against Rheumatism,EULAR)提出的标准[5-6]；(2)观察组患者的带状疱疹诊断符合2003年德国皮肤病学会发布的指南[7],对照组为单纯RA的患者；(3)无合并其他自身免疫性疾病。排除标准：(1)既往并发带状疱疹者，或因带状疱疹后遗症入院者；(2)带状疱疹感染时间较长(>2周)，未能追踪近期服药史者。

1.2 方法 (1)分析RA并发带状疱疹患者的临床特征，包括性别、年龄、住院次数、带状疱疹部位及神经分布情况、近1个月使用糖皮质激素及改善病情的抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)情况。(2)比较两组患者性别、年龄、病程、吸烟史、体质指数(body mass index,BMI)、白细胞计数、住院次数、近1月内使用糖皮质激素及DMARD情况，将有统计学意义的指标以及临床上与因变量关系密切的指标纳入Logistic回归模型分析RA患者并发带状疱疹的危险因素。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较用秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。危险因素分析采用Logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 RA并发带状疱疹患者的临床特征 10例并发带状疱疹的RA患者，以女性多见，年龄42～72岁，带状疱疹多发生在躯干、面颈部及上肢，皮损主要分布在三叉神经及胸腰神经支配区域皮肤[90%(9/10)]，大部分患者近1个月使用糖皮质激素和(或)DMARD。见表1。

表1 RA并发带状疱疹患者的临床特征

2.2 两组患者的临床特征比较 观察组的住院次数、近1个月使用糖皮质激素及DMARD者比例均高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的临床特征比较

2.3 RA患者并发带状疱疹的多因素分析 以并发带状疱疹为因变量，将上述分析中有统计学意义的指标以及临床上与因变量关系密切的指标作为自变量，进行Logistic回归分析，赋值情况见表3。结果显示，近1月内使用DMARD是RA患者并发带状疱疹的危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 变量赋值情况

表4 Logistic回归分析结果

3 讨 论

本研究中，RA患者并发带状疱疹的感染多见于女性，年龄42～72岁。既往研究表明，女性的感染风险高于男性，年龄也是带状疱疹感染的一个重要危险因素[1]。因此，对于高龄的女性RA患者应重点关注并在感染前采取预防措施。但本研究中两组患者年龄的差异不具有统计学意义，可能与本研究样本量相对较少有关。RA患者感染带状疱疹后皮损主要分布于三叉神经、臂丛神经、闭孔神经、胸神经、腰神经等外周神经支配区域皮肤，其中主要感染的神经是胸腰神经和三叉神经，占90%，这与Liao等[8]的研究结果相似。

DMARD是治疗RA的一线用药，可以改善病情及预后。本研究中，RA患者使用的DMARD药物包括硫酸羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤多苷及白芍总苷。多项研究表明，在治疗过程中使用DMARD是RA患者发生带状疱疹的危险因素[3，9]。有研究发现，传统合成抗风湿药物(甲氨蝶呤、羟氯喹)的使用与RA患者并发带状疱疹的风险增加有关，且呈剂量依赖性[6]。其原因主要是DMARD可通过不同的机制损害B细胞和T细胞的免疫功能,导致机体免疫功能的改变[10]；另一个解释是这些药物的使用是疾病严重程度增加的标志，而疾病加重也增加了并发带状疱疹的风险[11]。本研究结果也显示，近1月内使用DMARD是RA患者并发带状疱疹的危险因素(P<0.05)，使用DMARD的患者并发带状疱疹的风险较未使用DMARD者增加8.49倍。对于这一现象，美国风湿病学会明确指出，在开始或接受抗风湿性关节炎药物之前，应该给予年龄在50岁以上的RA患者注射带状疱疹疫苗[12]。ACR和EULAR也都强调了在RA患者中接种疫苗的重要性和必要性[13]。

糖皮质激素可发挥强效和快速的抗炎作用和免疫抑制作用，具有缓解症状、改善疾病的效果，常被应用于RA的治疗。RA患者感染率的增加与糖皮质激素暴露密切相关，糖皮质激素使用剂量较高时患者发生带状疱疹的风险有增加的趋势[3，14]。研究表明，糖皮质激素通过抑制促炎细胞因子(如白细胞介素-1)和肿瘤坏死因子的释放和活性而产生抗炎作用，而这些细胞因子参与了RA患者的关节破坏[15]。肿瘤坏死因子在控制病毒感染中也起着关键作用[8]：一方面，肿瘤坏死因子可刺激单核细胞和巨噬细胞分泌白细胞介素-1；另一方面，肿瘤坏死因子可抑制病毒的复制、病毒蛋白的合成，并可杀伤病毒感染的细胞。因此，肿瘤坏死因子的减少和活性降低可能会促进病毒感染的发展或重新激活。本研究中，观察组近1个月使用糖皮质激素的患者比例更高，提示糖皮质激素的使用可能与RA患者并发带状疱疹有关。但已有研究证实，小剂量的口服糖皮质激素(如泼尼松<5 mg/d)是减少不良事件发生的最佳长期治疗方案[14]。

研究表明，类风湿关节炎的严重程度和疾病活动度与带状疱疹的发展有关[16]。而住院次数往往反映的是疾病的严重程度及疾病活动度。本研究结果显示，观察组的住院次数更多，这提示反复住院可能导致带状疱疹的发生，而住院次数的增加可能与患者门诊病情控制不佳、症状反复、疾病活动相关。但本次研究中收集的患者资料尚不完整，患者的疾病活动度评分缺失，故未能直接证明住院次数与RA患者疾病活动度的关系。

综上所述，RA患者并发带状疱疹与其近1个月是否使用DMARD密切相关，与近1个月内是否使用糖皮质激素、住院次数有一定的关系。考虑到RA患者感染带状疱疹的风险相对较高，临床医生应合理使用免疫抑制药物、及早联合使用糖皮质激素[14]，并建议RA患者及早接种带状疱疹疫苗[12]，以减少带状疱疹的发生。对于已并发带状疱疹的患者，应及早使用抗病毒药物[1]及缓解患者疼痛症状的药物，以提高患者的生活质量。