脑脊液超敏C反应蛋白与新生儿脑室内出血继发脑积水的关系

朱贞洁 韦成聪 吴朝波 周志宇

(广西医科大学附属民族医院1 新生儿科，2 神经外科，南宁市 530001，电子邮箱：zzj8237@163.com)

脑室内出血是造成围生期新生儿死亡的主要原因之一，其多见于早产儿、低出生体重儿，在我国早产儿中其发生率可高达65%以上[1-2]。脑积水作为脑室内出血的主要并发症，其形成、发展机制目前仍不明确，但可影响治疗效果及预后[3-4]。临床上生物标志物对新生儿脑室内出血及继发脑损害的评估及预测价值逐渐受到重视[5]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)在成人脑出血、脑损伤、脑梗死的病情进展及恢复判断中有重要诊断及预测价值[6]。目前关于hs-CRP与脑室内出血新生儿继发脑积水关系的研究较少。本研究对37例脑室内出血新生儿脑脊液hs-CRP水平进行测定，探讨其与脑室内出血后脑积水发生、发展的相关性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 纳入2014年1月至2016年1月我院新生儿科收治的脑室内出血新生儿37例。纳入标准：出生72 h内经B超或CT确诊为脑室内出血；资料完整。排除标准：先天性脑积水等非脑室出血导致的脑积水者；颅内感染及严重凝血功能障碍者；合并其他严重疾病不能耐受腰穿者。其中男20例、女17例，出生胎龄28.4～34.2(30.2±2.4)周，出生体重1 256～2 650(1 835.4±550.7)g。

1.2 脑室内出血的分级 采用Papile四分度法[7]进行评定。Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下胚胎生发层基质出血；Ⅱ级：室管膜下胚胎生发层基质出血并破入脑室；Ⅲ级：脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级：Ⅲ级脑室内出血伴脑实质的髓静脉出血性梗死。

1.3 脑室内出血后脑积水的诊断标准 腰椎穿刺术前行头颅B超检查，观察脑室形态并测定脑室大小计算Evans指数值，且每3 d测量1次患儿头围。(1)诊断标准：① 临床上表现为头围进行性增大、颅缝增宽、呕吐、落日眼征。② 头颅彩超诊断为颅内出血，同时伴有双侧侧脑室进行性增宽，侧脑室前角增宽>4 mm；根据旁矢状位侧脑室中部的测量纵径判断侧脑室增大情况，其中0.5～<1.0 cm为侧脑室轻度增大，1.0～1.5 cm为侧脑室中度增大，>1.5 cm为侧脑室重度增大；侧脑室后角斜径≥14 mm；后角比值，即侧脑室后角斜径长度与其延长线加斜径的总长度之比≥0.5。③ CT检查提示侧脑室两前角尖端之间最大距离>45 mm、第三脑室宽度>6 mm。(2)Evans指数：即侧脑室双额角径/颅内径，Evans指数>0.33是诊断脑积水的标志性指标及脑积水进展的客观指标之一[8-9]。

1.4 标本获取及观察指标的检测方法 明确诊断脑室内出血后腰椎穿刺获取脑脊液标本：患儿侧卧位，颈部和髋部轻度屈曲，保持呼吸道通畅，首选L4/5间隙进针。严格消毒、铺孔巾，戴无菌手套持穿刺针经穿刺点缓慢进针，当进入蛛网膜下腔后，使患儿保持舒适放松姿态，使脑脊液自然流出；术毕平卧6 h，注意避免腰穿导致蛛网膜下腔出血。术后立即送检测定脑脊液hs-CRP值，采用乳胶凝集比浊法进行检测，试剂盒购自上海执诚生物科技股份有限公司(批号：ZQAUGQ011)，在Beckman公司DU640型蛋白质分析仪上进行测定。

1.5 统计学分析 采用SSPS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，比较采用χ2检验。采用Pearson相关系数进行相关性分析。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价脑脊液hs-CRP水平对脑室内出血新生儿继发脑积水的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 脑积水发生情况 37例患儿中，脑室内出血Ⅰ级7例，继发脑积水1例；脑室内出血Ⅱ级5例，继发脑积水2例；脑室内出血Ⅲ级18例，继发脑积水7例；脑室内出血Ⅳ级7例，继发脑积水5例。将15例脑积水患儿纳入脑积水组，22例无脑积水组患儿纳入非脑积水组。两组患儿性别、出生胎龄及体重比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料的比较

2.2 两组脑脊液hs-CRP水平比较 脑积水组患儿脑脊液hs-CRP水平为[2.33(2.01，3.08)]mg/L，高于非脑积水组的[0.44(0.35，0.53)]mg/L(Z=-5.106，P<0.001)。

2.3 脑脊液hs-CRP水平对脑室内出血新生儿继发脑积水的预测价值 脑脊液hs-CRP水平预测脑室内出血新生儿继发脑积水的ROC曲线下面积为0.861(P<0.001)，最佳临界值为0.61 mg/L，此时灵敏度和特异度分别为100.00%和63.64%。见图1。

图1 脑脊液hs-CRP水平预测脑积水的ROC曲线

2.4 脑积水患儿脑脊液hsCRP值与Evans指数的相关性 15例脑积水患儿脑脊液hs-CRP水平与Evans指数呈正相关(r=0.813，P<0.001)。

3 讨 论

脑室内出血好发于早产儿，与早产儿在脑室室管膜下存在着脆弱易受损的胚胎生发层基质有关，高度血管化的生发层基质是分化为更高级神经元细胞及胶质细胞的一部分原始结构，它位于侧脑室室管膜层下方，在胎龄36周以后完全退化。室管膜周围脑血流灌注不成比例分配、毛细血管网发育未成熟及血管脆性大是导致早产儿脑室出血的重要原因[4，8]。在发达国家早产儿脑室内出血的发生率为30%～40%，而在我国为40%～70%，其中重度脑室内出血发生率为15%～25%，明显高于发达国家[1，10]。脑积水是早产儿脑室出血常见的并发病，但其发生的具体机制仍不明确[11]。因此，加强对早产儿脑室内出血后脑积水形成、发展机制的研究显得尤为重要。

20%～50%脑室出血的新生儿可能出现暂时或持续进展性脑积水，Ⅲ、Ⅳ级脑室内出血导致脑积水的发生率可分别高达40%、70%[12]。脑积水与缺氧、酸中毒、凝血机制异常等多种颅外因素有关，但颅内脑脊液产生、吸收失衡及脑脊液体力学改变是脑积水产生的最终环节[13]。研究表明脑出血后病灶周围存在较明显的炎症反应，以巨噬细胞、活化的小胶质细胞、中性粒细胞渗出、聚集为特征。炎症反应可影响局部血液循环，诱导蛋白产物的生成和细胞因子的表达，使炎症细胞向损伤区聚集，并释放转换生长因子β1、坏死因子α等炎症介质，炎症反应程度与脑出血后脑积水形成、发展有关[14-15]。

C-反应蛋白是人血清中常见的非抗体性蛋白质，参与机体非特异性免疫反应，由肝细胞合成。正常人体血脑屏障完整，C反应蛋白在脑脊液中含量极微，但在严重细菌感染、物理损伤、血管损伤、缺血和坏死等情况下可升高100倍以上，通常作为独特的炎性标记物来检测，是机体非特异性炎症反应的敏感标志物之一。颅脑损伤后脑脊液C-反应蛋白水平与病情发展及预后相关[16]。脑出血后血-脑-脑脊液屏障破坏、炎症反应可引起室管膜下层损伤、微血管通透性增加[17]，可导致C-反应蛋白向脑脊液中迁移增多。Hs-CRP是血浆中的一种C-反应蛋白，本研究结果显示，脑室内出血后发生脑积水患儿脑脊液的hs-CRP水平高于无脑积水的患儿(P<0.05)，提示脑脊液hs-CRP升高可能与新生儿脑室内出血继发脑积水有关。进一步行ROC曲线分析，结果显示脑脊液hs-CRP水平预测脑室内出血新生儿继发脑积水的ROC曲线下面积为0.861(P<0.001)，提示脑脊液hs-CRP水平对脑室内出血新生儿继发脑积水有较好的预测价值。此外，脑积水患儿脑脊液hs-CRP水平与Evans指数呈正相关性(P<0.05)，提示脑脊液hs-CRP水平在一定程度上可以反映脑室内出血继发脑积水患儿的病情进展。

综上所述，脑脊液hs-CRP水平升高可能与新生儿脑室内出血继发脑积水有关，且对新生儿脑室内出血继发脑积水的诊断及病情评估有重要意义。