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比索洛尔、美托洛尔治疗左室射血分数保留的心力衰竭的临床对照研究

2019-04-03

实用药物与临床 2019年2期
关键词:比索阻滞剂心室

康 锐

0 引言

左室射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是以心室舒张功能异常为特征的临床综合征,其心室射血分数正常,临床具有明显的心衰症状和体征。近年来报道显示,HfpEF占心衰患者总数的50%以上,随着HfpEF的进展,患者心功能障碍逐渐加重,其死亡率可超过8%[1-2]。β受体阻滞剂是目前HfpEF常用药,但临床有关β受体阻滞剂的效果仍不确定,对如何选择β受体阻滞剂也存在争议[3-4]。比索洛尔和美托洛尔是临床常用的β受体阻滞剂,本研究纳入90例HfpEF患者作为研究对象,对比两种药物的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2013年9月至2016年9月我院心内科90例 HFpEF患者作为研究对象,纳入标准:①均符合2013年美国心脏病学学院基金会和美国心脏协会联合发布的心衰治疗指南中有关HFpEF的诊断标准[5];②均签署知情同意书。排除标准:①入院前3个月内服用过β受体阻滞剂或其他抗心衰药物者;②梗阻型或非梗阻型心肌病,限制型心肌病,心包疾病,瓣膜性心脏病;③病态窦房结综合征、Ⅱ°或Ⅲ°房室传导阻滞;④支气管哮喘,感染性疾病,免疫缺陷疾病(艾滋病),恶性肿瘤及严重肝肾功能不全者;⑤对试验药物过敏者或其他不能耐受药物者。

根据平行对照试验原则,采用随机数字表法将患者分为2组,每组45例。观察组男29例,女16例,年龄(61.47±7.76)岁,体重指数(BMI)为(20.36±2.51) kg/m2。入院时参照美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级[6]Ⅱ级12例,Ⅲ级18例,Ⅳ级15例;左室射血分数(LVEF) 60.84%±5.08%。对照组男27例,女18例,年龄(60.88±7.12)岁,BMI(20.14±2.78) kg/m2。NYHA分级Ⅱ级10例,Ⅲ级19例,Ⅳ级16例;LVEF 61.03%±4.75%。两组患者性别比例、年龄及BMI、NYHA、LVEF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方案 两组患者入院后均给予射血分数保留的心力衰竭常规治疗,包括利尿剂、钙拮抗剂(CCB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),对ACEI不能耐受的换用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等治疗。观察组口服比索洛尔片(博苏)(国药准字H20023012,北京华素制药股份有限公司,5 mg×10 s),起始剂量1.25 mg/次,1次/d,根据血压及心率情况调整至靶剂量10.0 mg/d或达到患者最大耐受剂量,并继续维持干预3个月。对照组给予口服酒石酸美托洛尔片(倍他乐克)(国药准字H32025391,阿斯利康制药有限公司,25 mg×20 s),起始剂量:6.25 mg/次,2次/d,根据血压及心率情况调整至靶剂量200 mg/d或达到患者最大耐受剂量。两组患者总治疗时间均为半年。

1.3 观察指标 分别在治疗前(入院时)和治疗后(治疗结束时)使用日本ALOK-α10型的彩色多普勒血流仪测量二尖瓣舒张早期流速峰值(E)、二尖瓣舒张晚期流速峰值(A)、二尖瓣环舒张早期流速峰值(Em)、等容舒张时间(IVRT)及左心房内径(LAD),并计算E/A、E/Em。分别在治疗前(入院时)和治疗后(治疗结束时)使用美国ROCHE公司Elecsy2010全自动免疫分析仪测量血清NT-proBNP;用Bittner方法进行6 min步行距离测量;分别在入院时、治疗第3个月及治疗结束时采用明尼苏达心力衰竭生活质量(MLHFQ)量表评估治疗期间患者生活质量变化情况[7]。

2 结果

2.1 两组超声心动图心脏舒张功能比较 治疗后,观察组E峰值、Em峰值和E/A值均高于治疗前和对照组,E/Em值、A峰值、IVRT和LAD值均低于治疗前和对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者心室舒张功能比较

注:与治疗前比较,*P<0.05

2.2 两组心功能其他指标比较 治疗后,观察组NT-proBNP降低(P<0.05),6 min步行距离增加(P<0.05),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组安全性和生活质量比较 治疗期间,观察组发生3例房室传导阻滞,3例窦性心动过缓;对照组发生3例房室传导阻滞,2例窦性心动过缓。两组不良事件发生率比较(13.30% vs.11.11%)差异无统计学意义(校正χ2=3.39,P=0.07)。观察组治疗3个月和治疗结束时MLHFQ评分低于入院时和对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者心功能比较

注:*与治疗前比较,P<0.05

表3 两组患者生活质量比较(分)

注:*与治疗前比较,P<0.05

3 讨论

HFpEF是指在心室收缩功能正常或接近正常的情况下,由于心肌的主动松弛能力和顺应性降低,心肌僵硬度增加,导致心室舒张充盈受损、舒张末压增高而出现的心力衰竭[8]。多普勒超声心动图是临床评价心脏舒张功能的重要方法。常规多普勒超声心动图使用二尖瓣血流频谱的二尖瓣舒张早期最大血流速度(E)和二尖瓣舒张晚期最大血流速度(A)之比E/A值来反映心室舒张功能,是诊断舒张性心衰的指标之一[9-10]。但E/A值还受到多种因素(包括心率、年龄、心肌收缩力和左心室负荷状态等)的影响。近期研究发现,TDI测量的二尖瓣舒张早期峰值血流速度(E)与二尖瓣环舒张早期峰值运动速度均值(Em)之比E/Em能更好地评价心室的舒张功能[11]。8≤E/Em≤15时提示左心室舒张功能临界正常或轻度异常,E/Em>15时提示左心室舒张功能明显异常[12]。E/Em越高提示患者的预后越差[13]。NT-proBNP是proBNP的内源性片段,对心脏舒张功能障碍的诊断也具有较高的敏感性和特异性[14]。

心肌细胞肥大、心室肥厚、心肌细胞外基质(如胶原纤维)合成和分解平衡的改变,造成心室向心性重构是HFpEF主要的病理变化[15]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)和交感神经系统的慢性激活会刺激胶原纤维的合成增加和分解减少。β受体的兴奋使去甲肾上腺素增加,可导致心肌肥厚、心肌损伤和间质纤维化。β受体阻滞剂可以降低心率,显著延长心脏舒张期,减少能量消耗,改善心肌舒张期松弛、充盈和顺应性;能扩张血管,降低收缩压,减轻心脏后负荷,改善心脏的力学性能[16];能抑制交感神经系统功能亢进,防止钙超载,降低肾上腺素能活性,避免高浓度去甲肾上腺素对心肌的损伤,抑制心肌细胞和成纤维细胞增生[17],促进左室肥厚消退,抑制左室进行性扩张,改善舒张功能[18]。本研究结果也证实了β受体阻滞剂能改善射血分数保留的心力衰竭患者的心功能、生活质量和临床预后。

本研究显示,治疗后,观察组E峰值、Em峰值、E/A、E/Em、A峰值、IVRT、LAD、NT-proBNP值和6 min步行距离均较治疗前和对照组明显改善,提示比索洛尔改善左室舒张功能的作用优于美托洛尔。比索洛尔改善左室舒张功能的原因可能包括:首先,比索洛尔为水脂双溶性β受体阻滞剂,在机体的吸收率高,首过效应低,生物利用度高[19]。其次,比索洛尔属高选择性长效β1受体阻滞剂,半衰期长,药理研究证明,比索洛尔对肾上腺素能β1受体的亲和力是美托洛尔的80倍[20],在控制静息心率、夜间心率、平均心率及改善心率变异性、血压变异性等方面的效果更好[21-22]。第三,在有效降压的同时,比索洛尔能使血清NO和6-酮-前列素F1a水平更明显升高,内皮素和血栓素B2水平下降,降低心室压力,逆转左心室肥厚[23]。本研究结果表明,观察组治疗后LAD优于对照组,提示比索洛尔治疗HFpEF的抗心肌重塑作用较美托洛尔更为显著。李飞等[24]研究显示,比索洛尔可能通过调节NT-proBNP表达水平途径,改善左室舒张功能,本研究也显示观察组治疗后NT-proBNP水平显著低于对照组和治疗前,与上述报道一致,有待于今后药理实验进一步验证。

本研究还对比了两组患者MLHFQ评分,结果显示,观察组评分显著低于对照组,提示比索洛尔有助于改善HFpEF患者远期生活质量。袁文胜等[25]报道,长期应用比索洛尔有助于保护心肺功能,改善患者生活质量,与本文报道结果相符。此外,比索洛尔能经肝肾双通道平衡代谢[26],对存在潜在肝肾功能不全的老年患者更安全。而本研究显示,比索洛尔与美托洛尔安全性相当,可能与选取的研究对象无超高龄,且排除了严重肝肾功能不全者有关。

综上,比索洛尔治疗HFpEF改善心功能的效果优于美托洛尔,有助于改善患者生活质量,且并不降低安全性。本研究样本量较少,仍需要大样本量、长时程的治疗和随访的试验进一步考证。

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