五酯胶囊治疗化疗所致药物性肝损伤的临床研究

张 霞,边吉来,张 斌

0 引言

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方药物、生物制剂、中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝脏损伤[1]。DILI的发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，研究显示,约11%的肝衰竭是由DILI导致[2]。还原型谷胱甘肽为常用的针对药物性肝损伤的药物，虽然疗效较好，但维持时间短[3]。五酯胶囊主要成分是从木兰科植物华中五味子的果实中提取的木质素生丙素与木质素衍生物或华中五味子的醇浸膏[4]。其中的活性成分对肝、脑、肾细胞的微粒体脂质过氧化生成有明显的抑制和拮抗作用，可用于抗氧化、抗衰老，对肝细胞有保护作用，现将我院用五酯胶囊治疗药物性肝损伤的情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 经我院胸内科与大连医科大学附属第一医院肿瘤内科2017年6月至2018年1月收治的接受化疗后出现药物性肝损伤的患者，男41例，女33例；年龄28～70岁，中位年龄56岁。所有患者均经病理学检查证实为恶性肿瘤，经化疗后出现DILI。化疗所致DILI诊断标准：①与应用化疗药物的时间有明确的相关性；②所用化疗药物被证实有肝脏毒性；③在化疗结束后1周内，血清ALT较化疗前升高>10%，或由正常转为异常或出现黄疸；④排除病毒性肝炎。

入选标准：年龄18～70岁；KPS≥70分；患者化疗结束后1周内ALT较化疗前升高>10%，或由正常转为异常；排除病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝病；排除肝脏转移、胆管炎或全身细菌感染；排除胆道结石或手术致胆道狭窄；排除3个月内曾用过可致肝损伤的其他药物或毒物。

1.2 化疗药物 奥沙利铂、表阿霉素、环磷酰胺、卡培他滨、紫杉醇、吉西他滨、替吉奥、氟尿嘧啶、雷替曲塞。靶向治疗：贝伐单抗、西妥昔单抗。

1.3 治疗方法 观察组(36例)：还原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理盐水100 ml中静脉滴注，化疗首日开始使用，1次/d，d1～7；五酯胶囊口服 2粒/次，3次/d，d1～14。对照组(38例)：还原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理盐水100 ml中静脉滴注，化疗首日开始使用，1次/d，d1～7。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组36例，男19例，女17例。结直肠癌18例，胃癌7例，肺癌7例，乳腺癌4例。对照组38例，男22例，女16例。结直肠癌15例，胃癌10例，肺癌9例，乳腺癌4例。两组患者在肿瘤部位、年龄大小、性别等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 观察组、对照组患者的血ALT均降低[(48.86±18.20) U/L vs. (122.92±28.02) U/L，(57.76±17.92) U/L vs. (121.37±22.89) U/L，P<0.01]，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组、对照组患者血AST均降低[(57.31±21.07) U/L vs. (135.06±25.21) U/L，(68.05±20.28)U/L vs. (135.26±21.22) U/L，P<0.01]，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组下一周期化疗前肝功能合格情况比较 观察组肝功能合格率高于对照组(97.2% vs. 76.3%)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

3 讨论

由药物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴发性肝衰竭的15%～30%[5]。2002 年和 2013年来自法国和冰岛的针对全体国家居民为研究对象的DILI前瞻性调查，显示两国DILI发生率分别约为 13.9/10 万和 19.1/10 万[6-7]。我国2015 年启动的“DILI-R”结果显示，住院人口中 DILI 的比例仅为 1.69‰，这一数字显然并不能反映我国DILI的实际情况，回顾性调查往往会低估 DILI 的发生率，我国真实的 DILI 发生率可能要远远高于目前的估算数值。按国家卫健委所公布的全国每年住院人口总数和人口基数来估算，普通人群 中DILI 发生率应不低于24.20/10万[8]。在我国肝病人群中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，发生率较高，多种化疗药、抗结核药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗炎及抗病毒药等均可以引起DILI，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊，实际临床用药过程中，检测肝功能变化暂时不能普及甚至被忽视[9-12]。并且中药及中成药制品所致DILI占临床药物性肝损伤的18.6%，已成为一个不容忽视的问题[13]。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗前后肝功能变化(U/L)

表3 两组下一周期化疗前肝功能合格患者数(例)

五酯胶囊的活性成分具有抗氧化、抗衰老的作用，能阻断药物对肝细胞膜的损伤，抑制毒性产物的生成，降低血清转氨酶，对活性氧自由基有拮抗作用，抑制肝细胞膜的脂质过氧化，能促进肝糖原生成和蛋白质的合成代谢，对外源性和内源性自由基损伤具有显著的拮抗作用，有利于肝细胞功能的恢复，降低血清ALT。目前，临床上五酯胶囊常用于慢性乙型肝炎、迁延性肝炎、脂肪肝等肝细胞损伤患者[4]。

本研究结果表明，五酯胶囊联合还原型谷胱甘肽可显著降低化疗药物性肝损害患者血ALT和AST水平，且应用五酯胶囊后ALT下降速度更快。治疗后，下一周期治疗前肝功能达标率更高，更能保证治疗的连续与及时，保证化疗的顺利进行，进而提高患者的生存率。因此，对于化疗所引起的DILI，二者联合应用具有更好的效果，对ALT升高明显的患者可能效果更佳。