替罗非班联合拜阿司匹林对急性非ST段抬高型心梗的疗效观察

赵洪刚

(天津市红桥医院，天津 300131)

急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)是一种严重的冠心病类型，因持续心肌缺血所致的心肌细胞部分急性坏死，心电图表现广泛导联ST段下降，无Q波出现，临床上患者常表现为剧烈胸痛、心律失常、急性心力衰竭以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图和心肌酶学变化[1]。大量研究已表明，大多数急性心肌梗死(95%以上)是由于冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂和出血，诱发血小板聚集，继发血栓形成，导致冠状动脉管腔突发闭塞。近些年来，我国急性心梗的发病率也有所上升。治疗急性心肌梗死，有效的抗血小板聚集是降低死亡率和改善预后的关键。替罗非班和拜阿司匹林已被证实是抑制血小板聚集的有效药物，为探讨两药联用的临床疗效，将60例急性非ST段抬高型心肌梗死患者随机分成三组，即替罗非班组、拜阿司匹林组和两药合用组，并比较三组的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2017年1月—2018年6月确诊急性非ST段抬高型心肌梗死患者60例作为研究对象，发病时间1～24 h，心电图检查示广泛导联ST段下降，AVR导联ST段抬高，心肌酶指标增高。按照TIMI危险积分七个预测因子：①年龄≥ 65 岁;②至少存在三个冠心病危险因素(家族史、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟)；③冠脉狭窄显著(已知冠脉狭窄≥ 50%)；④ST 段压低；⑤严重心绞痛症状(24 h心绞痛≥ 2 次)；⑥7 d内应用过阿司匹林；⑦ 心肌酶升高 (CK-MB 和/或心肌特异性肌钙蛋白)。出现上述每一个危险因素积1分。病历选择纳入标准为年龄<75岁，TIMI 危险积分2分以上，为高危险组和极高危险组，三组患者均无出血性疾病病史，血小板及血凝检查正常且无明显合并症。

1.2分组 将患者完全随机化分为三组，基础治疗相同：① 替罗非班组(20例)应用替罗非班，其中男性9例，女性11例，年龄57～73岁，平均64岁；② 拜阿司匹林组(20例)应用拜阿司匹林，其中男性8例，女性12例，年龄54～71岁，平均65岁；③ 两药合用组(20例)，其中男性10例，女性10例，年龄55～68岁,平均66岁。三组患者分组在性别、年龄等一般资料上无明显差异(P>0.05)，具有可比性。对此研究患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.3治疗方法 治疗中替罗非班的用法为0.1 μg/kg·min-1持续泵入24～48 h；拜阿司匹林的用法为口服首剂300 mg，然后100 mg/次，1次/d。三组患者均根据病情加用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙拮抗剂、他汀类药物等。

1.4疗效评定标准 根据患者用药前后胸痛症状的缓解>70%，心电图及心肌酶指标变化进行疗效评定。

2 结果

2.1临床疗效 根据患者用药前后48 h内胸痛症状的缓解>70%，心电图缺血改善及心肌酶指标下降进行比较。两药合用组48 h内胸痛症状的缓解>70%率，心电图缺血改善率及心肌酶指标下降率均显著高于替罗非班组和拜阿司匹林组(均P<0.05)，且治疗中未发现有出血倾向及明显不良反应。见表1。

表1 三组临床疗效比较 例(%)

2.2心脏不良事件及不良反应 拜阿司匹林组中出现2例心力衰竭，2例顽固性缺血，心脏不良事件发生率为20%；替罗非班组中出现1例心力衰竭，2例顽固性缺血，心脏不良事件发生率为15%；两药合用组中出现1例心力衰竭，心脏不良事件发生率为5%。两药合用组心脏不良事件较单药组下降，同另两组对比有统计学差异(P<0.05%)。两药合用组有2例出现牙龈出血，停药后症状消失。

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指因冠状动脉粥样硬化使血管腔变窄、血栓形成阻塞致心肌缺血、缺氧、甚至坏死的心脏疾病。在严重的致残、致死性心血管疾病不良事件统计，75%以上是因冠状动脉粥样硬化性疾病所致[2]，其中以急性心肌梗死最为严重。急性心肌梗死(myocardialinfarction，AMI)主要是冠状动脉栓塞、炎症、痉挛、冠脉口阻塞等原因导致血液供应急性减少或是中断使心肌严重缺血的一类心肌坏死疾病[3]，冠状动脉闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死。在致命性胸痛中，急性心肌梗死是常见的类型，极易导致猝死、恶性心律失常、心源性休克或心衰等，严重影响患者愈后，甚至可能会威胁患者生命，猝死率高[4]。临床按心电图分型为ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死。急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)可由多种病因导致，其中冠状动脉粥样硬化进展、血小板聚集、血栓形成等是主要致病因素，临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，发热、白细胞增多、红细胞沉降率加快，血清心肌酶活力增高及进行性心电图变化，可发生心律失常、休克或急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变，需要得到及时有效救治。NSTEMI病理表现主要为冠脉粥样硬化斑块，斑块的不稳定性表现为脂质核心饱满，炎性细胞浸润，血小板黏附、聚集、释放和外源性凝血系统激活，纤维蛋白形成致微血栓形成，心肌冠脉管腔不完全阻塞，血流突然减少，导致微小心肌损伤[5]。

替罗非班是非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体可逆性拮抗剂。纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化，使受体与纤维蛋白原的亲和力增强，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联致血小板聚集。血小板与冠状血管内皮以复杂的方式互相作用，血小板产生的血栓素A2是一种促血小板聚集和具有血管收缩作用的物质，正常内皮释放具有抗凝聚和血管舒张作用的前列腺素(前列腺素Ⅰ2)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和内皮细胞衍生的舒张因子。急性非ST段心肌梗死是由于血小板聚集引发越来越重的心肌缺血，局部血栓素A2和血清素(5-羟色胺)积聚，以及内皮衍生的血管舒张因子和血小板聚集抑制剂的局部浓度降低，而产生冠状动脉收缩所致。急性非ST段抬高心梗冠脉斑块破裂发生凝血、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合时，血小板发生大量聚集，替罗非班可快速阻断和抑制血小板聚集[6]，使出血时间延长，阻断形成血栓及缩小血栓形成的大小，有效抑制多种刺激因素诱发的血小板聚集，恢复冠脉血流，提高心肌再灌注[7]。在增加内皮细胞介导的扩血管效应，增强心肌细胞水平再灌注及改善冠状动脉微循环[8]等方面，替罗非班都起到很大作用，且对肾功能影响小，轻至中度肾功能不全患者都有很好的耐受性[9]。应用替罗非班不会增加急性心肌梗死患者脏器出血的几率，安全可靠，合并糖尿病的患者加用替罗非班，其死亡率较安慰剂组和对照组可降低26%[10]。急性非Q波心梗的主要病因是动脉斑块破裂后血栓形成致冠脉急性闭塞，替罗非班可以迅速且可逆地抑制血小板聚集，并可穿透血小板-纤维蛋白血栓[11]。替罗非班抗血小板作用稳定，起效快，对血小板聚集通路有很强抑制作用，有效阻止血小板聚集，达到抗血栓作用，已被多个指南推荐应用于急性非Q波心梗的抗血小板治疗。多个权威研究表明，替罗非班可减少心脏血栓性疾病和慢血流现象的出现，对患者预后有很大改善作用[12]。替罗非班对急性非ST段抬高心梗心肌血流的改善、梗死范围的缩小、心肌重塑的抑制、心功能的改善及抑制血小板活化分泌5-羟色胺(5-HT)，缓解微循环痉挛都起到很大作用[13]。

拜阿司匹林在循证医学中已明确肯定了在急性心肌梗死治疗及预防上的作用，是治疗NSTEMI的重要药物，能够和环氧化酶(cyclooxygenase，COX)结合，出现不可逆的乙酰化，导致环氧化酶失活，从而抑制血小板聚集[14]。拜阿司匹林作用机制广泛而复杂，研究表明，除以上作用外还通过其他很多途径发挥抗血小板作用[15]，主要还有：①可通过调节一氧化氮的合成改善血管舒缩活性，抑制血小板聚集的进展；②可以抑制ox-LDL刺激内皮细胞炎症蛋白的表达，从而发挥抗氧化的作用；③还可在转录水平上调控多种促炎因子的表达，从而发挥抗血小板的作用。拜阿司匹林可减少冠脉内血栓的形成，从而改善AMI患者的短期和长期预后[16]，在急性非ST段抬高型心肌梗死治疗中起到重要作用。

替罗非班和拜阿司匹林在抑制血小板聚集上起到协同作用，对NSTEMI的患者，在使用拜阿司匹林的基础上，加用静脉替罗非班可快速抑制血小板聚集、松解梗塞相关动脉内血栓、改善心肌组织再灌注水平、增加心梗相关动脉血流、改善心脏功能，有效缓解NSTEMI症状，且治疗效果明显优于单用其中一种药物，未出现严重出血倾向和其他不良反应，可见两药合用治疗急性非ST段抬高型心肌梗死安全有效，可在临床治疗上推广。