乳腺良性肿块麦默通围手术期应用尖吻蝮蛇血凝酶的药物经济学分析*

谢奕丹，吴晓玲，关敏婷，李娟娟，梁丽春，冼冬妍，李章明，蒋炜

(广东省中西医结合医院1.药学部；2.胸外乳腺科，佛山 528200)

乳腺病良性肿块常规行麦默通(Mammotome，MMT)微创旋切术，围手术期出血是常见的并发症[1-2]，止血药的使用、手术部位和方式、乳腺形态和肿块大小及术后加压包扎等都有影响[3-6]。与同类止血药相比，尖吻蝮蛇血凝酶(haemocoagulase agkistrodon，HCA)为蛇毒类血凝酶，该药可以加速伤口止血而不会引起血栓，体内外止血效果优良[7-8]。作者曾比较HCA不同用法用量在乳腺良性肿块MMT微创旋切术(以下简称MMT手术)围手术期的应用，结论显示：术前给HCA 2 U与术前术后各给HCA 1 U在预防MMT手术围手术期出血的疗效及安全性相似，而分开给药增加了患者的平均给药费用，经济性较差[9]。同时，笔者在临床实践中观察到部分MMT手术患者不使用HCA术后也未见明显出血，因此，MMT手术术前常规使用HCA的必要性值得商榷。近期也有临床药师提出类似观点，但欠缺相关循证医学证据[10-12]。笔者开展本研究，目的在于进一步探讨MMT手术围手术期使用HCA预防出血的必要性，为该类手术患者制定临床路径用药提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择我院胸外乳腺科2017年1—12月收治的乳腺良性肿块女性患者，按照上述标准纳入240例，患者按随机数字表法分为甲、乙两组，每组120例。乳腺病变的超声及X线诊断标准：参照北美放射学会制定的乳腺影像报告和数据系统(Breast Imagine Reporting and Data System，BI-RADS)标准分为6级。0级：超声不能有效评价病变，需其他检查诊断；Ⅰ级：正常，无病变；Ⅱ级：良性发现，如囊肿等；Ⅲ级：良性可能，如纤维腺瘤等，短期内随诊或借助其他检查；Ⅳ级：不排除恶性，有恶性的可能，Ⅳa：低度可疑，Ⅳb：中度可疑，Ⅳc：高度但不肯定；Ⅴ级：高度可疑恶性，声像图表现为恶性征象；Ⅵ级：已知乳腺癌，穿刺证实为乳腺癌。纳入标准：年龄18～65岁；术前行乳腺彩超，BI-RADS分级Ⅱ～Ⅳa级。排除标准：术前检查提示有出血倾向；有凝血障碍等血液系统疾病或血栓病；半年内使用过抗凝血药物；彩超可疑血管瘤。本研究通过医学伦理委员会审查批准患者签署知情同意书。两组患者年龄、超声分级、肿块位置、肿块直径等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。见表1。

1.2治疗方法 所有患者入院后行MMT手术，甲组：静脉推注1次注射用HCA冻干粉注射剂(北京康辰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080633，规格：每支1 U) 2 U，乙组：MMT术前不用HCA。除上述差别外，其他处理均相同。

1.3观察指标及疗效判断标准

1.3.1疗效观察 术中平均出血量、术中出血率、术后出血率；治疗有效率(%)=(1-围手术期出血例数/总例数)×100%，术中或术后出血均计为围手术期出血；出血判断标准：术中反复负压抽吸仍有血液，或出血量估计>10 mL则为术中出血；术后瘀斑、血肿或活动性出血等为术后出血[13]。

1.3.2安全性观察 计算不良反应发生率。不良反应是指患者使用HCA当时或使用后出现皮疹、胸闷、呼吸困难等及其他过敏样反应；不良反应评价标准：按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及肯定无关5级标准进行评价，前3项记为不良反应。

1.3.3经济性判断 住院平均天数、平均药物费用、平均给药费用。给药费用指静脉给药等材料及护理费用。总成本=药物费用+给药费用+检查费用+手术及治疗费用，由于交通及食宿等非医疗费用、患者工资损失等间接成本以及疼痛等其他隐性成本评价困难，故不予统计。

2 结果

2.1疗效评价 术后两组患者均无出血；两组患者的术中平均出血量、术中出血率及治疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)，提示术前静脉推注HCA预防MMT手术围手术期出血疗效不明显。见表2。

2.2安全性评价 两组患者均未观察到明显不良反应。

2.3经济性评价 两组的住院平均天数差异无统计学意义(P>0.05)，但甲组的平均药物费用、平均给药费用均明显高于乙组(P<0.01)。经济性评价不能单看成本高低，而要看单位治疗效果需要的费用高低，成本-效果分析是目前比较常用、成熟的分析方法，对两组的成本-效果分析见表3，4。表4数据显示，乙组具有成本-效果优势。药物治疗成本中的不确定因素会影响结论的可靠，这可通过敏感度分析来避免。假设将给药费用增加10%、检查、手术及治疗费用增加5%，而把药品费用下降10%，其结果同样显示乙组仍有成本-效果优势。见表5。

表1两组患者的一般资料

组别年龄/岁范围平均超声分级/例Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级肿块位置/例左侧右侧双侧肿块直径/cm范围平均甲组20～6337.58±9.6430891555870.46～9.602.34±1.69乙组18～6337.77±9.9734851596010.50～0.812.39±1.64t/χ20.144 80.340 94.674 20.268 3P0.885 00.559 30.096 60788 7

表2两组患者疗效的比较

组别术中平均出血量/mL术中出血例%治疗有效例%甲组2.13±0.7400.00120100.00乙组2.22±1.4710.8311999.17U/χ2 -0.095 8 0.002 1P 0.923 7 1.0000 0.963 5

表3两组患者住院成本比较

组别住院平均天数/d平均药物费用平均给药费用元甲组4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86乙组5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74U -1.198 5 -12.767 5 -12.371 4P 0.230 7 0.000 0 0.000 0

表4两组患者的成本-效果分析的比较

组别疗程/d药物费用给药费用检查费用元甲组4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86807.6乙组5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74807.6组别手术及治疗费用总成本元有效率/%成本/效果比∗1甲组1060.52315.99100.0023.16乙组1060.52022.8699.1720.40

*1成本/效果比=总成本/有效率

*1cost /effectiveness ratio=total cost / effective rate

表5 两组患者敏感度分析

3 讨论

HCA说明书的适应证是辅助用于外科手术浅表面创面渗血的止血，据此，HCA可以用于MMT手术围手术期，但是否符合药物经济学原则呢？笔者通过比较MMT手术围手术期术前是否使用HCA(甲组：术前静脉推注HCA 2 U，乙组：不用HCA)的疗效、安全性及经济性，结果显示：两组的平均术中出血量、术中出血率、术后出血率、不良反应发生率、住院平均天数差异均无统计学意义(P>0.05)，但甲组的平均药物费用和平均给药费用均显著高于乙组(P<0.01)，乙组具有成本-效果优势。该结果提示MMT手术术前使用HCA预防出血疗效不明显，安全性好，但经济性差，没有常规使用的必要。目前有不少文献报道HCA在预防围手术期出血具有较好的疗效和安全性[14]，也有报道神经外科手术应用HCA对降低术后血肿发生而增加的成本是值得的[15]。本研究的结果与上述报道略有不同，但并不矛盾，原因分析如下：①手术类型不同：应用HCA的大多数手术均为较大型的手术，既有胸腹部、骨关节、泌尿外科手术，也有妇产科手术，如罗彬等[16]报道腹部手术未应用HCA时术中出血量约139 mL，术后出血量约143 mL，远大于本研究中MMT手术的术中和术后出血量。因此，考虑HCA的预防作用主要体现在围手术期出血量较大的手术，而小手术由于本身出血量小，HCA的止血作用就不明显了，这可能是研究结果不同的主要原因。②手术操作手法不同：谢丹等[17]报道该院通过改进MMT手术术前血管探查、术中彩超监测和术后加压包扎等措施，术后血肿发生率由37.5%降低到5%。本院MMT手术的术中和术后出血率(0.00%～0.01%)均较小，低于国内(54.9%)[18]和国外报道(0.0%～18.0%)[19]，考虑与本院开展该类手术时间较长，改进了手术操作手法有关，与HCA使用关系不大。③研究设计不同：部分研究以自身为对照，未设置空白对照组，仅能观察HCA的安全性，疗效和经济性难以评价[20]；作者此前的研究仅比较HCA不同用法用量在预防MMT手术围手术期出血的不同，也不能回答HCA在该类手术应用的必要性；而本研究设置了空白对照组，能从疗效、安全性、经济性等多方面进行评价该药使用的必要性[9]。④研究对象不同：不少研究选择对象非随机、回顾性，例数较少(仅20例)，而本研究为随机选择、前瞻性，且例数较多，更有统计学意义。

综上所述，术前使用HCA预防乳腺良性肿块MMT微创旋切术出血无明显疗效，安全性好，但经济性差，没有常规使用的必要。本研究从临床实践出发，研究结果也较容易为临床所接受，这可能是临床药师参与临床路径制定的一个重要探索。本研究的不足之处在于未能提示MMT手术出现何种特殊情况(如患者原有凝血障碍或其他易出血风险等)可能需要术前使用HCA预防出血，有待进一步研究。