术前CEA、CA153水平在乳腺癌患者中预测预后的价值

何秀玉 冯增鹏 李杰

[摘要] 目的 研究术前CEA、CA153水平在早期可手术乳腺癌患者中预测预后的价值。 方法 选取2008年1月～2017年1月在泰安市肿瘤防治院进行乳腺癌根治术的患者共232例。利用生存曲线分析术前CEA、CA153水平与无病生存期（DFS）的关系，同时，对术前CEA与CA153水平、年龄、肿块大小、淋巴结转移数目、ER、PR、HER-2状态进行COX单因素与多因素分析。 结果 术前血清标志物CEA、CA153水平、肿块大小、淋巴结转移数目、PR、HER-2状态为独立的预后因素，而ER虽然在单因素分析中与DFS相关，但是并非独立的预后因素。年龄与DFS不相关。 结论 术前CEA、CA153水平是早期可手术乳腺癌患者的独立预后因素，术前标志物CEA、CA153水平较高者DFS相对较短。

[关键词] 乳腺癌;CEA;CA153;术前肿瘤标志物水平;预后

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）02-0001-04

在许多恶性肿瘤中，血清标志物的临床价值早已确立[1]，然而在乳腺癌中，标志物的应用价值仍存在争议。在临床上，相对应用较广泛的乳腺癌血清标志物为CEA、CA153[2]。二者因测量方便、花费较少等优点被广泛用于乳腺癌的早期诊断、预测预后、术后随访及监测晚期乳腺癌治疗疗效等方面，但是由于二者特异性较低，其在临床上的应用价值一直未得到认可。RECIST[3]、ASCO[4]等相关权威临床指导仍不建议将CEA、CA153作为独立的临床参考指标。大部分研究认为，CEA、CA153在诊断早期乳腺癌时敏感性较低，同时缺乏特异性，因此，不可用于早期诊断[5]。近年来，越来越多的研究发现，CEA、CA153在乳腺癌术后随访及监测疗效方面具有较高的参考价值[6-8]。

但是由于影响早期乳腺癌预后的影响因素繁多，术前CEA、CA153水平在早期预测预后方面的作用至今尚未明朗。一些研究将其他血清标志物与常用标志物联合，期待有较好的预测效果。相关研究有血清PDGF和CEA、CA153联合[9]，血清MFGE与CA125、CEA联合[10]，EGFR和VEGF联合[11]等。本文旨在研究术前血清CEA、CA153水平在预测乳腺癌患者预后方面的作用，探讨其是否为乳腺癌患者独立的预后因素，从而为乳腺癌术后辅助治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月～2017年1月在泰安市肿瘤防治院进行乳腺癌根治术的患者共232例，随访至2018年1月。纳入标准：（1）行乳腺癌仿根治术或改良根治术;（2）病理诊断明确;（3）肿块大小，淋巴结转移情况，ER、PR、HER-2、FISH状态明确;（4）女性乳腺癌患者;（5）术前1周内行CEA、CA153检测;（6）复发转移时均经影像学检查及病理活检明确诊断。排除标准：（1）患除乳腺癌外其他恶性肿瘤;（2）严重的炎症、创伤、部分自身免疫性疾病及临床病史资料不完善者。患者临床特性分布情况见表1。

1.2 方法

1.2.1 评价指标及分期  指标CEA、CA153的血清诊断界值为CA153>25 U/mL，CEA>5 ng/mL。详细记录患者年龄、肿块大小、淋巴结转移数目、ER、PR、HER-2状态、CEA与CA153水平、手术日期及初次转移复发日期。患者肿块大小及淋巴结数目根据NCCN指南TNM分期，分为Tis（原位癌）、T1（肿块长径≤2 cm）、T2（肿块长径> 2 cm，≤5 cm）、T3（肿块长径>5 cm）、T4（肿块侵及胸壁和/或皮肤）;N0（无淋巴结转移）、N1（淋巴结转移数目1～3个）、N2（淋巴结转移数目4～9个）、N3（淋巴结转移数目≥10个）。

1.2.2 随访  随访至2018年1月，凡连续2年无联系者作为失访处理。失访者按删失数据处理。对于非肿瘤性原因死亡患者，按删失数据处理。计算患者无病生存期（disease free survival，DFS），分析CEA、CA153水平与DFS关系，同时利用单因素分析及多因素分析检验各因素对DFS的影响，得出独立的预后因素。

1.3统计学方法

本文研究终点为DFS，DFS的计算是从手术日期起至乳腺癌复发或转移的时间，或任何原因死亡的时间，或最后一次隨访的时间。采用SPSS19.0统计软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier法计算无病生存率，单因素及多因素分析采用COX比例风险模型方法。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前CEA、CA153水平与DFS关系

利用生存曲线分别分析术前CEA、CA153水平升高组与正常组在无病生存时间（DFS）上的差异，从而分析术前血清标志物水平与乳腺癌术后患者预后的关系（图1、2）。由图1所示，术前CEA水平升高（CEA>5 ng/mL）者与CEA水平正常者（CEA≤5 ng/mL）相比，DFS明显较短，二者统计学差异明显（P<0.0001）。同样，术前血清CA153水平升高（CA153>25 U/mL）组与血清水平正常组（CA153≤25 U/mL）DFS比较，明显较短，具有明显统计学差异（P<0.0001）（图2）。由此可见，术前CEA、CA153水平升高者预后相对较差。

2.2 乳腺癌患者的临床特性与无病生存期的COX单因素与多因素分析

将临床上通常认为的与预后相关的因素（年龄、肿块大小、淋巴结转移数目、ER、PR、HER-2状态）及CEA、CA153数值进行COX单因素分析，筛选出P>0.1的因素进入多因素分析（表2）。结果显示，在单因素分析中，年龄与乳腺癌术后患者DFS不相关（P=0.228），肿块大小、淋巴结转移数目、ER、PR、HER-2状态、CEA及CA153水平与生存密切相关（P均<0.0001）。将所有指标进行多因素分析，结果显示，肿块大小、淋巴结转移数目、PR、HER-2状态、CEA及CA153水平为影响生存的独立因素（T：P<0.0001，N：P=0.0010，PR：P=0.0020，HER-2：P<0.0001，CEA：P=0.0010，CA153：P=0.0060），而年龄、ER并非独立的预后因素（年龄：P=0.4000，ER：P=0.1550）。

3 討论

乳腺癌现居全球女性恶性肿瘤之首[12]，近年来，随着乳腺癌普查的开展，医疗技术的提高，乳腺癌的死亡率逐渐下降[13]。术后辅助治疗在早期未复发转移乳腺癌的治疗中具有非常重要的地位，而预测术后乳腺癌患者的预后，是调整乳腺癌术后辅助治疗方案的关键。临床上，影响早期乳腺癌预后的因素很多，较为公认的有淋巴结状态、肿块大小、免疫组化类型[14-16]等。然而，这些预后因素信息的获取必须通过手术或者穿刺病理活检获得，对于年龄较大或身体素质较差等原因无法进行手术或穿刺活检的患者，其预后通常较难通过此类因素来预测。因此，临床上迫切需要一个简便、易得的预后指标来预测预后，从而进一步指导辅助治疗。

CEA、CA153因测量方便、经济花费较少而被广泛应用于临床，然而其在预后预测中的作用至今尚不明确。近年来，越来越多的学者发现CEA、CA153在预测预后中存在一定价值[17-19]，但是研究者对于二者是否为独立的预后因素意见并不统一。Duffy MJ[20]、Ghadge MS[21]、Stieber P[22]等认为，血清CEA、CA153水平是与淋巴结状态及肿块大小无关的独立预后因素，而Molina R[23]、周逸琴[24]、景娜[25]等却与其观点相反。

因此，本研究将临床上普遍认为的预后因素（如年龄、肿块大小、淋巴结转移数目、ER、PR、HER-2状态等）与CEA、CA153水平进行单因素及多因素分析，发现虽然肿块大小、淋巴结转移数目、PR、HER-2状态、CEA及CA153水平为影响生存的独立因素，而ER虽然在单因素分析有明显差异，但是在多因素分析中，并不是独立的预后因素。同时，单因素分析显示，年龄与乳腺癌患者预后并不相关。另外，生存分析显示，术前CEA、CA153水平偏高者无病生存时间（DFS）相对较短。总上，术前CEA、CA153水平为早期乳腺癌患者的独立预后因素。

本研究显示ER并非独立预后因素，同时年龄与预后无关，然而临床普遍认为，二者与预后有一定相关性。考虑原因可能为ER阳性患者中有部分HER-2阳性患者即Luminal B型中的HER-2阳性型患者例数较多，从而对统计结果造成一定影响。另一方面，由于本研究为回顾性分析，在收集患者数据时，一部分患者因既往手术时临床资料不完整而被剔除，从而有可能使数据的随机性受到影响。因此，为解决上述问题，使结果更具有信服性，我们需要后续进行前瞻性研究，对早期可手术乳腺癌患者术前标志物水平、免疫组化类型等影响预后的各因素均进行测量并记录，同时扩充样本量，将患者按照St. Gallen分型分为Luminal A、Luminal B HER-2阴性、Luminal B HER-2阳性、HER-2阳性及三阴性5种亚型进行分析，从而使结果更加完善。

综上所述，术前CEA、CA153水平是早期可手术乳腺癌患者的独立预后因素，可以与肿块大小、淋巴结转移数目、免疫组化类型一起预测早期手术后乳腺癌患者的预后，从而指导乳腺癌术后辅助治疗。

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（收稿日期：2018-09-13）