胃蛋白酶原及胃泌素比值评分对重度萎缩性胃炎的判断价值

胡晓华　张震　李万红　胡晓俊　邓海燕　熊明安　张正芹

[摘要] 目的 通过胃蛋白酶原（PG）及胃泌素-17（G-17）的多项比值研究，建立重度萎缩性胃炎的评分系统，探讨其临床有效性。 方法 纳入2016年3月～2018年1月因胃部不适行胃镜检查的患者共109例。根据血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17检测结果，设计8种比值研究方式：A为PGR、B为PGⅠ/G-17、C为G-17/PGⅡ、D为PGⅠ-G-17/PGⅡ、E为A+B+C+D、F为A-B-C-D，G为（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H为G-17-PGⅡ/PGI。按照统计学方法取值分析，探索建立新的癌前病变程度评分系统。最后多组比值联合评分，结果与胃镜和病理学核对，评估对重度萎缩性胃炎的诊断效果。 结果 根据内镜和病理结果将患者分为非萎缩性胃炎组、轻中度萎缩性胃炎组、重度萎缩性胃炎组，用ROC曲线及95%置信区间，得到各组诊断重度萎缩性胃炎的最佳临界值为：A≤4.3或>11.6;B≤0.9或>3.52;C<2.89或>13.25;D>6.94或≤1.43;E>29.43;F≤-4.12或≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。評分系统：①取A、B、C、D阳性各为1分，F、H阳性各为0.25分，阴性为0分，但规定G阳性总计分为正值、G阴性总计分为负值。低危、中危≤3分、高危>3分。②取A、B、C、D、F、G阳性各为1分，阴性为0分。低危、中危≤4分、高危>4分。以上二组评分判断结果完全相同，高危组有12例，与病理对照后，评分系统诊断重度萎缩性胃炎的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为100.00%、96.04%、96.33%、66.67%和100.00%。评分系统与病理诊断对比，P=0.534。 结论 PG及G-17的多项比值联合评分，适合判断萎缩性胃炎的严重程度，结果类似于“血清学活检”，具有较大的参考价值，可以作进一步的验证及完善。

[关键词] 胃蛋白酶原类;胃泌素类;比值比;萎缩性胃炎;危险性评估

[中图分类号] R573.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）02-0021-04

慢性萎缩性胃炎是胃癌的癌前疾病，中-重度萎缩性胃炎尤其是伴有中-重度肠化生或异型增生者具有一定的癌变率[1]。除胃镜及病理检查外，血清胃蛋白酶原（PG）与胃泌素-17（G-17）的检测似乎是诊断萎缩性胃炎的可靠工具[2]，将该试验用于重度萎缩性胃炎及其重度肠化生或重度异型增生的筛选，寻找胃癌高风险人群，是目前研究的热点。但是各地检测PG与G-17的界定值差异较大，标准不统一，仍需要探索符合当地患者特点的判断值[3]。本文旨在通过PG及G-17的检测，建立多项比值评分系统，用于评价胃癌高风险人群，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2018年1月在本院就诊的患者共109例。纳入标准[4]：①年龄35～75岁，性别不限;②既往有慢性萎缩性胃炎、胃息肉、肠上皮化生、异型增生等癌前病变;③高危人群：恶性肿瘤家族史、幽门螺杆菌（Hp）感染史;④高危因素：高盐饮食、喜食腌熏烤炸食品、吸烟饮酒。排除标准：①有胃部手术史;②正在服用质子泵抑制剂、激素类、阿司匹林、华法林类药物;③有严重的心、肝、肾功能不全或精神疾患。

1.2 方法

1.2.1 流行病学调查  专人负责填写患者流行病学调查表，包括生活饮水、烟酒茶、饮食习惯、既往病史、家族史、14C-尿素呼气试验、血清学PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17、Hp抗体检测结果;胃镜及病理检查报告。对于严重萎缩性胃炎者，12个月内随访1次。

1.2.2 血清学检测  患者空腹12 h取静脉血2～5 mL，离心后收集血清，保存在-20℃冰箱备用待测。血清PGⅠ、PGⅡ（μg/L）测定采用金标法检测，G-17（pg/mL）测定采用放射免疫法检测。所有操作严格按照说明书进行，并计算PGR。

1.2.3 胃镜检查、病理组织学分组  将研究对象分为三组：慢性非萎缩性胃炎组、轻中度萎缩性胃炎组、重度萎缩性胃炎组。按明显病变处或固定部位取活检组织1～5块做病理组织学诊断。

1.2.4 病理计分方法  非萎缩性胃炎为0分;轻度萎缩性胃炎（包括轻度肠上皮化生、轻度异型增生）为1分;中度萎缩性胃炎（包括中度肠上皮化生、中度异型增生）为2分;重度萎缩性胃炎（含重度肠上皮化生、重度异型增生）为3分。

1.2.5 血清比值分组及计分方法  将血清PG、G-17分成8组比值：A为PGR、B为PGⅠ/G-17、C为G-17/PGⅡ、D为PGⅠ-G-17/PGⅡ、E为A+B+C+D、F为A-B-C-D，G为（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H为G-17-PGⅡ/PGⅠ。每组重度萎缩性胃炎与其他胃炎组的界定值由统计学方法确定。评分：假设超过界定值计0.25～1分，反之计0分，每例统计总分，最终与病理计分对照。

1.2.6 结果判定  风险性分层：重度萎缩性胃炎组属于高危，非萎缩性胃炎及轻中度萎缩性胃炎组属于低危、中危。

1.3 统计学方法

应用MedCalc软件15.8版（比利时奥斯坦德;2015）进行数据处理。对不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验;或将数据进行对数（1n）转换后采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验;以受试者工作特征（ROC）曲线计算各比值的最佳检测值，若转化成为正态分布数据后采用DAgostino-Pearson检测，以提供参考区间数值。各组综合比值评分与病理计分相对照并判断其敏感度、特异度及准确度，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组资料比较

109例患者的平均年龄（56.12±10.59）岁，其中男53例，女56例，男女比例为0.95∶1。经胃镜及病理学确诊的慢性胃炎分布情况：非萎缩性胃炎46例（42.2%），轻中度萎缩性胃炎（包括轻中度肠上皮化生、轻中度异型增生）55例（50.5%），重度萎缩性胃炎（含重度肠上皮化生、重度异型增生）8例（7.3%）。见表1、2。各组间年龄及性别差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 各组中位值比较

非萎缩性胃炎组和重度萎缩性胃炎组内部分比值水平差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。轻中度萎缩性胃炎组和重度萎缩性胃炎组内比值水平差异无统计学意义（P>0.05）。但需要重视的是，PGR、PGⅠ/G-17、G-17/PGⅡ、PGⅠ-G-17/PGⅡ、A-B-C-D五组（P25，P75）分布情况比较类似，重度萎缩性胃炎（P25，P75）较非萎缩性胃炎（P25，P75）及轻中度萎缩性胃炎（P25，P75）分布范围广却低值和高值更加突出;而A+B+C+D、G-17-PGⅡ/PGⅠ两组（P75）分布情况比较类似，重度萎缩性胃炎（P75）较非萎缩性胃炎（P75）及轻中度萎缩性胃炎（P75）分布更加突出。

2.3 分组后取值，判断最佳界限值

经过受试者工作特征（ROC）曲线计算每组的最佳检测值以及取值区间的结果，最后以同组ROC的敏感度最高取值、同时采用P5或P95为参考区间上限或者下限进行补充取值，以双向取值为原则，结果如下。

2.3.1 A组（PGR）  若以A≤4.3或>11.6为诊断界限值，A对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.50%（7/8）、63.37%（64/101）、65.14%（71/109）、15.91%（7/44）和98.46%（64/65）。

2.3.2 B组（PGⅠ/G-17）  若以B≤0.9或>3.52为诊断界限值，B对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.5%（7/8）、71.29%（72/101）、72.48%（79/109）、19.44%（7/36）和98.63%（72/73）。

2.3.3 C组（G-17/PGⅡ）  若以C>13.25或<2.89为诊断界限值，C对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.50%（7/8）、70.30%（71/101）、71.56%（78/109）、18.92%（7/37）和98.61%（71/72）。

2.3.4 D组（PGI-G-17/PGII）  若以D>6.94或≤1.43为诊断界限值，D对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.50%（7/8）、69.31%（70/101）、70.64%（77/109）、18.42%（7/38）和98.59%（70/71）。

2.3.5 E组（A+B+C+D）  若以E>29.43为诊断界限值，E对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为62.50%（5/8）、78.22%（79/101）、77.06%（84/109）、18.52%（5/27）和96.34%（79/82）。

2.3.6 F組（A-B-C-D）  若以F≤-4.12或≥-1.51为诊断界限值，F对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为87.50%（7/8）、60.40%（61/101）、62.39%（68/109）、14.89%（7/47）和98.39%（61/62）。

2.3.7 G组[（A+B+C+D）/（A-B-C-D）]  若以G>-8.29为诊断界限值，G对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为100.00%（8/8）、52.48%（53/101）、55.96%（61/109）、14.29%（8/56）和100.00%（53/53）。

2.3.8 H组（G-17-PGⅡ/PGⅠ）  若以H>0.79为诊断界限值，H对重度萎缩性胃炎诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为62.50%（5/8）、73.27%（74/101）、72.48%（79/109）、15.63%（5/32）和96.10%（74/77）。

2.4 综合评分对重度萎缩性胃炎的诊断

2.4.1 A、B、C、D、F、G、H七组比值评分诊断  诊断界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。评价系统：取A、B、C、D阳性各为1分，F、H阳性各为0.25分，阴性为0分，但规定G阳性总计分为正值、G阴性总计分为负值。低危、中危≤3分、高危>3分。结果高危组病例有12例，与病理分组对照后，血清诊断为重度萎缩性胃炎的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为100.00%（8/8）、96.04%（97/101）、96.33%（105/109）、66.67%（8/12）和100.00%（97/97），ROC曲线下面积为0.98。评价系统对重度萎缩性胃炎及其严重的癌前病变的评分与病理学活检评价对比，基本一致（P=0.534）。见表3。

2.4.2 A、B、C、D、F、G六组比值评分诊断  诊断界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29。评价系统：取A、B、C、D、F、G阳性各为1分，阴性为0分。低危、中危≤4分、高危>4分。结果高危组有12例，高危组病例与上述比值联合诊断组的病例结果完全相同。

3 讨论

目前认为大多数胃癌发生于萎缩性胃炎以及存在的肠上皮化生、异型增生等癌前病变的基础上[3]。

为了提高重度萎缩性胃炎及胃癌的早期发现率，除了胃镜和病理检查以外，人们一直在寻找简捷无痛的方法。现认为血清PG和G-17可以反映胃黏膜癌前状态的情况[5，6]，国外共识建议血清学指标可用于慢性萎缩性胃炎及早期胃癌的筛查[7]。即血清PG、G-17与H.polyri抗体联合检测早期胃癌以及萎缩性胃炎，简称为“ABC”法[8]。将胃癌风险人群分为：A组[Hp（-）PG（-）]、B组[Hp（+）PG（-）]、C组[Hp（+）PG（+）]和D组[Hp（-）PG（+）]，重点检查C组和D组高风险人群。国内有人应用此法筛查胃癌的阳性预测值为16.67%[8]及38.93%[9]，但是敏感度仅为25.00%，表明依靠“ABC”法进行胃癌筛查还不完整。

我国目前绝大多数地区尚未开展早期胃癌的筛查，若普及胃镜检查，实施还较困难。主要是受检者胃镜检查顺应性差、有创伤、欠方便，还不能够普遍接受[8]。

在慢性胃炎人群中，由于受种族、饮食、生活方式、检测方法以及患者长期应用质子泵抑制剂类药物等影响[10、11]，血清PG和G-17确定早期胃癌的异常界定值欠稳定，其诊断效能受到了干扰。有研究认为[12]，药物PPI使血清PG和G-17升高，而比值PGR和G-17/PGⅠ均无影响。在临床上，通过PG和G-17血清学化验的对比，我们发现，早期胃癌和重度萎缩性胃炎患者的血清学比值很一致，并不因为单纯的PG或者G-17数值的变化而改变。

通过文献报道发现，将胃癌与萎缩性胃炎相区别研究，血清学化验结果就会出现萎缩性胃炎与胃癌的数值相混淆，导致一半以上的胃癌病例被漏掉在低风险组[4，9]。若单纯依据“ABC”法排除胃黏膜癌前状态，极易造成临床漏诊[13]。

由于比值较单纯的两个数值的变化更稳定，在当前各地研究PG和G-17多少数值适合筛查胃癌界定值时，我们认为应该以多组比值研究为宜。经过八组比值的反复统计测算，最终确定比值综合评分方法，从而得到了初步的比较好的结果，这主要归结于两次ROC的检验。观察ROC第一次取值，首先发现是ABCD等组的比值特点在于重度萎缩性胃炎容易出现极端比值，大多分布在极低值或者在极高值部分。其次是G组比值特点在于100.00%的敏感性。所以ABCD等組的比值取值区间适合双向取值，即ROC取值后再用P5或P95为参考区间取上限值或者下限值[14]作为补充;而G组100.00%的敏感性，为第二次ROC取值，提供了必备的筛选条件。

通过D组测算，以正负值确定最佳比值的效果不如该组采用绝对值的效果好。若以正负值对待，那么就不存在G组极高的敏感度，最终比值评分效果降低。

国外有研究认为，应用PG及G-17进行萎缩性胃炎和胃癌的筛查，血清化验结果和胃镜报告符合率达82.50%，血清判断中重度萎缩性胃炎的特异度在90.00%以上[15]，这一结论与我们比值评分结果相似，但显然比值评价效果更好（重度萎缩性胃炎敏感度达100.00%、特异度达96.04%）。

比值评价系统分组显示，重度萎缩性胃炎、尤其是存在重度肠上皮化生及重度异型增生的患者在高危组（8/12）与低中危组（0/97）中发生的比例比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

综上所述，PG和G-17的多项比值综合评分表明，比值异常适合判断萎缩性胃炎严重程度，其判断的敏感度、特异度、准确度分别达100.00%、96.04%、96.33%。我们认为比值评价对于胃癌高风险人群的作用已经类似于“血清学活检”（P=0.534），具有较大的参考价值。由于我们掌握的病例有限，建议将此方法在更大规模病例中进行验证和完善。

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（收稿日期：2018-08-02）