药物涂层球囊在糖尿病患者冠状动脉小血管病变治疗中的应用研究*

汤克虎,高峻峰,任尽平

北京怀柔医院(北京101400)

糖尿病(Diabetes mellitus, DM)是冠心病的等危症[1]，DM患者冠脉血管损害较早且进展快，常呈多支、弥漫性、小血管样改变。目前多项研究将冠脉直径<2.8 mm[2]的病变定义为小血管病变(Mall vessel disease, SMD)，SMD多位于冠状动脉中远段，约占冠脉介入治疗的30%～50%[3]，在DM患者中较为常见。SMD由于其管径小，轻度的内膜增生即可导致明显的管腔丢失。相比于药物洗脱支架(Drug eluting stent, DES)，药物涂层球囊(Drug-coated, balloon,DCB)无金属网格残留和聚合物基质，从而减少血管内膜炎症反应，并可保持动脉原始解剖结构的完整性，保留病变血管的收缩、舒张功能。目前DCB治疗冠状动脉支架内再狭窄(In-stent restenosis, ISR)疗效肯定[4- 5]，对于SMD也有不少证据支持[6]，本研究通过比较DCB、DES治疗DM冠状动脉SMD最小管腔直径(Minimum lumen diameter, MLD)、晚期管腔丢失(Late luminal loss, LLL)、主要不良心血管事件 (Major adverse cardiac events, MACE) 发生率，为临床实践中治疗这一特殊人群提供经验。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年10月至2018年10月因心绞痛或其他不典型症状就诊于我院，住院期间行冠状动脉造影检查。 研究共入选患者65例，采用数字表法随机分为DCB组(33例)和DES组(32例)。两组患者年龄(65.8±7.3、67.1±4.2)、性别[男性比例：25(78.1)、23(71.9)]、吸烟史[14(43.8)、12(37.5) ]、糖化血红蛋白[6.7±1.2、6.5±2.0]、既往病史包括高血压[17(70.8)、21(65.6) ]、高脂血症[24(75)、26(81.3) ]、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史[14(43.8)、12(37.5) ]、心肌梗死[13(40.6)、11(34.4) ]比较，差异均无统计学意义。入选标准：①年龄≤80岁；②糖尿病诊断明确；③冠脉造影管腔狭窄程度≥70%，管腔直径<2.80 mm，病变长度<25 mm[7]。排除标准：①急性心力衰竭；②NYHA-IV级；③急性心肌梗死且发病48 h内；④对紫杉醇和或雷帕霉素过敏；⑤血管内广泛血栓形成且3支血管均需处理的病变；⑥无法承受及接受再次介入手术治疗；⑦合并恶性肿瘤或预期寿命≤1年。本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有研究对象知情同意并签署PCI介入治疗知情同意书，术前常规给予双联抗血小板药物治疗。

2 研究方法 入选患者以冠状动脉定量测量(Quantitative coronary angiography, QCA)判断血管直径。DCB组普通球囊预扩张后若同时满足：血管没有夹层或为A、B型夹层、TIMI血流III级、残余狭窄≤30%，则接受紫杉醇-碘普罗胺DCB治疗，若术中出现严重夹层，则补救性植入DES。DES组接受雷帕霉素DES。术后所有患者均服用阿司匹林100 mg/d，氢氯吡格雷75 mg/d，DCB组服用3个月，DES组服用1年，术后9个月复查造影。

3 观察指标 收集患者临床基线资料及造影数据，比较两组PCI术前、术后即刻及9个月后靶血管情况(MLD、残余狭窄程度、管腔增加、LLL、再狭窄率)和MACE[包括心源性死亡、心肌梗死、靶病变血运重建(Target lesion revascularization, TLR) ]发生率。

结果

1 两组患者PCI术前、术后即刻靶血管情况比较 两组患者术前靶血管长度、直径、管腔狭窄程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组术后即刻MLD均较术前显著增加(P<0.05) ，且DES组术后即刻MLD、管腔增加均高于DCB组(P<0.05)，DCB组术后即刻残余狭窄程度高于DES组(P<0.05)，两组手术即刻成功率比较，差异无统计学意义。 见表1。

表1 两组患者PCI术前、术后即刻靶血管情况比较

注： 同组内与术前比较，*P<0.05；与DCB组相比，*P<0.05

2 两组术后9个月靶血管情况比较 9个月后DCB组25例、DES组24例复查冠脉造影。两组MLD、残余狭窄程度、管腔增加、再狭窄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但DCB组靶病变LLL小于DES组(P<0.05)。见表2。

表2 术后9个月复查造影结果比较

注： 与DCB组相比，*P<0.05

3 两组术后1个月、9个月MACE事件比较 两组术后1个月、9个月心源性死亡、心肌梗死、TLR及MACE事件比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组术后1个月、9个月MACE事件比较[例(%)]

讨论

血管直径是决定冠脉介入治疗预后的一项主要因素，相对于大血管，SMD植入支架较易发生再狭窄、支架内血栓、LLL、夹层、破裂、穿孔[2]，而再狭窄、支架内血栓形成等不良事件已证实与DES的金属网格及聚合物遗留血管内导致的慢性炎性反应、内膜增生等有关[8]。研究显示，SMD植入BMS、DES后发生ISR高达25%、5%～25%，而直径≤2.8 mm的冠脉血管植入DES后再狭窄可高达31%[9]。

现有数据表明[10]DCB治疗SMD安全有效，可获得与DES相当或更优的TLR、MACE，且LLL优于DES，有改善患者临床预后的趋势。2012年BELLO研究入选SMD(<2.8 mm)患者182例，其中DM 组74例，非DM组108例。Giannini等[11]分析BELLO研究数据发现，DCB均能够显著减少两组局部病灶LLL，且DCB能够减少DM组再狭窄率，而非DM组无类似效应，并且DM组DCB治疗后1年累积MACE未增加。BELLO研究表明DM并不减弱DCB手术疗效，相反，单纯DCB治疗糖尿病SMD效果更佳。Waksman等[12]对103例冠状动脉狭窄患者使用单纯DCB扩张，术后进行7.5个月的随访，结果发现患者的MACE和血栓发生率均降低，但亚组分析却发现其中的29例DM患者的MACE、TLR发生风险较其他无DM患者高(但差异无统计学意义)，其原因可能为DM患者冠状动脉病变严重，介入治疗的风险较无DM患者高，预后相对较差有关。

本研究DES组术后即刻MLD和管腔增加均高于DCB组，残余狭窄程度小于DCB组，提示DCB治疗糖尿病SMD即刻手术效果不如DES，考虑与DCB不能克服管壁弹性回缩有关，但术后9个月DCB组靶病变LLL优于DES组，提示DCB有减少靶血管LLL，与既往部分研究结果相一致。本研究中两组手术成功率比较，差异无统计学意义，但DCB组手术失败2例(1例RCA、1例LAD)，均为普通球囊预扩张时内膜撕裂出现C型夹层导致TIMI1级血流，给予补救性植入DES，术后血流恢复至TIMI 3级；DES组手术失败2例，1例LAD支架术后内膜撕裂，术中观察未影响血流，1例PDA钙化严重，支架未能通过病变。本研究DCB表面为“紫杉醇-碘普罗胺”混合药物涂层，而DES表面涂层药物为“雷帕霉素”，两组表面涂层材料的不同是否会对手术结果造成影响，在研究设计时应考虑到这方面的问题。本研究入选对象为DM冠状动脉SMD患者，两组入选患者的基线糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义，而术后9个月DES组患者的糖化血红蛋白水平较DCB组更低，表明DES组血糖水平控制更佳，而血糖水平与靶血管管腔直径理论上存在负相关关系，但复查造影时DCB组LLL更少，反而说明DCB较DES治疗糖尿病SMD疗效更佳[13-14]。

本研究提示DCB可减少DM冠状动脉小血管病变LLL，MACE发生率与DES相似，展现出良好的应用前景。但本研究样本量较小，随访时间较短，9个月后造影复查率仅为75.4%，证据强度有限，因此仍需大样本、多中心的随机对照研究，以证实DCB在此类病变应用中的有效性及安全性。