儿童青少年男性乳腺增生的影响因素分析

慎 琳 袁 珂 赵方圆 胡建红 梁 黎王春林

男性乳腺增生是由于男性乳腺组织增生所导致的一侧或两侧乳房发育，通常为良性，好发于新生儿期、青春期及老年期。据报道，约1/3的经历过男性乳腺增生[1]，中青年的发病率为36%，44岁以上的男性达50%[1]。男性乳腺增生引起焦虑、担心转变为乳腺癌的恐惧等心理问题，所以早期的诊断评估是很重要的[2]。Nuzzi等[3]对12～21岁的男生调查发现，乳腺增生的男生更容易出现心理障碍。青春期男性乳腺增生可能与青春期血清雌/雄激素比例失调有关[4]，也可能是由于乳腺组织对生理水平的游离雌激素和雄激素的敏感性增加所致，此外，肥胖患儿体内的芳香化酶活性升高，可导致雄激素在局部转换成雌激素。同时，男性乳腺增生也是某些疾病早期的重要临床表现，如克氏综合征，睾酮合成或活化酶缺陷，两性畸形，肾上腺疾病，甲状腺功能亢进症，垂体、肾上腺或睾丸肿瘤，肝肾功能衰竭等[5]。但男性乳腺增生转变为乳腺癌比较少见[6]。Limony等[7]研究发现，青春期男性良性乳腺增生容易发生在身高加速期，这一点可以和非良性相鉴别。另外，很多药物也会引起男性乳房发育，常见的如类固醇、性激素、酒精、大麻，少见的如第一代抗精神病药、螺内酯、维拉帕米、甲氰咪胍和某些抗肿瘤药等，近来有研究表明，抗艾滋病药依法韦仑也会引起男性乳房发育[8]，尚无潜在的病因学能够证实这一点。2015年Mieritz等[9]研究认为，男性乳房发育与雌二醇/睾酮(E2/T)的比值高低无关。本文通过回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院(我院)儿科门诊<18岁乳腺增生男生的病因，探讨男性乳腺增生的主要影响因素。

1 方法

1.1 研究设计 病例对照研究。<18岁乳腺增生男生为病例组，同地区、同年龄、健康、无乳腺增生的男生为对照组，采集并分析男性乳腺增生的可能影响因素(包括体格测量指标和血清性激素水平等)，探讨男性乳腺增生预测因子的诊断参数。

1.2 男性乳腺增生诊断标准[10]①患儿仰卧触诊可及直径≥2 cm的乳晕下乳房组织；②B超检查证实肿大增生的乳腺组织存在。

1.3 纳入标准

1.3.1 男性乳腺增生组 ①选取2013年10月7日至2016年10月12日到我院儿科内分泌专科门诊以乳腺增生为主诉就诊，且未经药物干预的男生，②符合本文男性乳腺增生诊断标准，③至少经1名儿科内分泌专科医生诊断。

1.3.2 对照组 ①2017年4月1日至2018年3月1日与我院儿科有合作关系的学校(浙江诸暨市海亮学校含有幼儿园、小学部和初中部)中的男生，其家长对于抽血和性激素检查均知情同意；②学校体检(包括体格测量、血常规和肝功能)正常；③校医经我院内分泌科医生培训下对其触诊未见乳腺增生；④校医根据我院提供的乳腺增生男生年龄进行匹配。

1.4 排除标准 经询问病史，肝功能、肾功能和甲状腺功能检查(对照组未行甲状腺功能和肾功能检查)，符合以下条件之一者排除。①内分泌系统疾病，如脂肪肝、性早熟、第二性征发育不全、甲状腺功能减退、桥本氏甲状腺炎、克氏综合征及肾病综合征等；②严重的心、肝、肾功能不全等重大躯体疾病史；③严重的精神科疾病，如精神病性障碍、双相情感障碍和物质依赖等；④有药物依赖史者。

1.5 测量工具 ①体格测量指标：男性乳腺增生组于门诊时行身高和体重测量，对照组根据学校体检安排行身高、体重测量。身高测量：检测对象于上午脱鞋测量，免冠，背靠立柱，脚后跟、臀、双肩与立柱接触，立正姿势，眼平视，手下垂，足跟靠拢，脚间距45°，头板轻滑下，接触头顶时读数；体重测量：脱鞋、脱外套称体重；计算BMI。性发育分期：利用Prader睾丸计评估睾丸容积，明确分期(G1期1～3 mL，G2期～8 mL，G3期～15 mL，G4期～20 mL，G5期～25 mL)；②性腺及相关激素水平指标：化学发光免疫分析技术(日立110全自动生化分析仪及美国贝克曼库尔特试剂盒)检测两组男生的E2、T、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和催乳素(PRL)。

1.6 统计学分析 两组间符合正态分布的资料(身高、体重、BMI及年龄)采用独立样本t检验，不符合的(T、E2、E2/T、FSH、LH、LH/FSH及PRL)则采用非参数检验(Mann-Whitney检验)，通过逐步Logisitic回归分析探讨男性乳腺增生的危险因素，并绘制ROC图，采用SPSS 20.0软件进行数据分析。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的乳腺增生男生339例，其中合并脂肪肝11例，性早熟11例，第二性征发育不全8例，肝功能异常4例，甲状腺功能减退3例，桥本甲状腺炎2例，克氏综合征1例，肾病综合征1例；298例乳腺增生男生进入本文分析，年龄3～18(12.4±2.8)岁。图1显示，男性乳腺增生在青春前期即可出现，11岁左右达高峰，后呈降低趋势；图2显示，乳腺增生男生性发育G2和G3期占65.4%(195/298)。对照组匹配到197名，平均年龄(12.1±2.5)岁，3～9岁36例，～14岁119例，～18岁42例。

图1 男性乳腺增生患儿的年龄分布

图2男性乳腺增生患儿性发育分期分布

2.2 体格测量指标 表1显示，男性乳腺增生组与对照组比较，身高和BMI差异均有统计学意义，体重和年龄差异均无统计学意义。

2.3 性腺及相关激素水平 表1显示，男性乳腺增生组与对照组比较，T、LH、PRL、E2/T和LH/FSH差异均有统计学意义，E2和FSH差异无统计学意义。

表1 男性乳腺增生组和对照组生长发育指标以及

表2显示，进行逐步Logisitic回归分析，以是否男性乳腺增生为因变量(否=0，是=1)，身高、BMI、年龄、T、E2、E2/T、FSH、LH、LH/FSH和PRL为自变量，BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL是男性乳腺增生的危险因素。

表2 可能导致青少年男性乳腺增生的10个因素逐步Logostic回归分析

对逐步Logisitic回归分析得到的6项男性乳腺增生的危险因素行诊断准确性分析(表3)。ROC曲线(图3)显示，6项联合预测因子预测男性乳腺增生的ROC曲线下面积为0.813(95CI:0.767～0.858)。

表3 6个因素及其联合预测儿童青少年男性乳腺增生的诊断参数

注 BMI(kg·m-2)：<19.0=0，≥19.0=1；T(ng·L-1)：<200=0，≥200=1；E2/T：<0.10=0，≥0.10=1；FSH(U·L-1)：<3=0，≥3=1；LH(U·L-1)：<0.004=0，≥0.004=1；PRL(ng·mL-1)：<7.0=0，≥7.0=1

图3BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL联合预测儿童青少年男性乳腺增生的ROC分析

3 讨论

青春期男性乳腺增生大多数为良性的自然过程，通常为自限性，部分在青春期可出现疼痛，20%～70%的青春期男生存在这一过程，有研究认为男性乳腺增生大多数能在27个月内消退[11]。

青春期男性乳腺增生的原因尚未完全明确，与性激素比例失衡有关。本研究发现，男性乳腺增生组的雄激素水平低于正常对照组，而雌激素水平差异无统计学意义，但E2/T比值却明显增高，提示青春发育早期雄激素水平低下直接导致了男性乳腺增生。雌激素对乳房的影响可能是产生循环E2的结果。芳香化酶P450催化C19类固醇、雄烯二酮、T和16-α-羟基雄甾烯二酮转化为雌酮、E2-17β和雌三醇，因此，过多的底物或酶活性的增加可以增加雌激素浓度，从而引发乳腺发育。因此，尽管雄激素不直接刺激乳房发育，但如果对雌激素产生芳香作用，就可能会引起乳腺增生[10]。有研究认为，部分青春期男性乳腺增生病例中激素比例失衡未被检测到，可能与性激素的检测方法有关[4]。以往，T与E2往往是基于放射免疫分析法检测，在T水平较低时这种方法准确度较低[9]，导致E2/T结果的不确定性，而本研究中使用化学发光免疫分析法，很大程度上提高了低水平T或E2检测的准确程度。本研究证实了男性乳腺增生与E2/T比例失调有关，E2/T比值越高，罹患男性乳腺增生的可能性会越大，但E2/T阈值的确定尚需进一步扩大样本量加以验证。本文发现男性乳腺增生组LH和LH/FSH水平高于正常对照组，而FSH在两组间差异无统计学意义，提示高LH水平更易发生乳腺增生，但结合性激素的分泌特点及LH、FSH回归分析ROC曲线下面积，仅LH水平增高并不能说明易患男性乳腺增生。

BMI值高者更易发生男性乳腺增生，可能因其体内的芳香化酶活性升高，使血中的雄激素在局部转化成雌激素，局部雌激素增加，从而导致乳腺增生。临床应用来曲唑治疗男性青春期乳腺增生症，可有效调整雌激素、雄激素的比例，明显缩小乳房容积和缓解疼痛，间接说明芳香化酶活性在男性乳腺增生中的作用[12]。Kulshreshtha等[13]的研究认为青春期男性乳腺增生经常合并肥胖或超重，本研究也证实BMI值高更容易发生男性乳腺增生，早期及时有效地降低体重、控制肥胖可能对男性乳腺增生的发生或进展有一定的防治作用。

本文Logisitic回归结果显示，BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL是男性乳腺增生的危险因素，单一因素不足以诊断(AUC值均<0.7)，而6项联合预测因子预测男性乳腺增生的ROC曲线下面积为0.813，敏感度达0.748。表明BMI结合性激素水平综合判断有助于预测男性乳腺增生的发生。

本文再次证实了男性乳腺增生确实与青春期E2/T比例失调有关，而且雄激素值低下是直接原因，但由于青春早期本身雄激素分泌偏低，发育早期出现男性乳腺增生是否还有其他原因尚需进一步研究； BMI值高者患男性乳腺增生的概率会增加，仅与体内芳香化酶的作用增强有关还是有其他因素存在，也值得进一步研究。本文为回顾性病例对照研究，不足在于：男性乳腺增生组人群来自以乳腺增生为主诉的门诊就诊人群，而非正常人群中筛选，可能存在选择性偏倚；未测定游离雌激素、雄激素，可能会导致实验结果误差；对照组的乳腺增生检查是基于非内分泌科医生的检查，存在漏诊乳腺增生Ⅰ度(尤其是对偏胖的男生)的可能。