新生儿凝血因子Ⅶ缺乏症2例报告并文献复习

陶 莉 贺 娟 陈艳艳 石 卉 周 伟

1 病例资料

2例患儿的主要临床信息见图1。

例1，女，G2P2，胎龄37周，15 d，因“反复血便1周，发热1 d”转入广州市妇女儿童医疗中心(我院)。患儿生后第7 d出现血便伴呕血，量不多，第9 d在当地医院住院，血常规提示贫血(Hb 97 ·L-1)，凝血酶原时间(PT)显著延长(43～51 s)，部分凝血酶原时间(APTT)正常(42～45 s)，予VitK13 mg等对症治疗好转。生后第14 d出现发热，热峰约38.4℃，不伴抽搐及尖叫，头颅MRI提示少量蛛网膜下腔出血。

家族史：否认家族遗传性疾病及出血性疾病史，父母及同胞哥哥身体健康，非近亲结婚。

体格检查： T 38.1℃，P 148·min-1，R 46·min-1，BP 89/48 mmHg，面色苍白，四肢见散在片状瘀斑，前囟平软，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。心肺听诊未见异常。腹部膨隆,肝脾肋下未及，肠鸣音正常。

实验室及辅助检查：血常规WBC 14.1×109·L-1,RBC 3.20×1012·L-1, Hb 97 g·L-1,PLT 458×109·L-1；凝血功能：PT 40.8 s,APTT 42.9 s，凝血酶时间(TT)16.4 s，纤维蛋白原(FIB)3.87 g·L-1；超敏CRP 10.17 mg·L-1,降钙素原0.34 ng·mL-1；肝功能：总蛋白53.1 g·L-1,白蛋白 34.3 g·L-1,球蛋白 18.8 g·L-1,总胆红素 40.8 μmol·L-1,直接胆红素 15.9 μmol·L-1；尿常规、粪常规、血气电解质分析、溶血病检查、TORCH未见异常。头颅MRI：左侧额部及左侧顶枕部蛛网膜下腔少量出血，双侧脑室枕角积血。

临床诊断：遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症(FⅦD)，颅内出血，消化道出血。

诊治经过：予VitK1、血浆、冷沉淀、头孢哌酮舒巴坦等对症处理，多次复查PT无改善(33.8～45.6 s)，凝血因子测定显示凝血因子Ⅶ(FⅦ)活性1.5%,余凝血因子活性正常，临床诊断FⅦD。予凝血酶原复合物治疗4 d，复查PT 26.9 s，复查头颅MRI出血灶无扩大，住院13 d后出院。出院第3 d出现烦躁、呕奶、拒奶，无抽搐，当地医院行头颅B超提示脑室明显扩张，PT延长，转我院急诊，出现抽搐、昏迷，头颅CT(图2)显示左侧颞顶叶脑出血破入幕上脑室内，幕上脑室扩张积血，抢救无效死亡。

例2,女，G1P1，胎龄39周，10 d，因“哭声弱、反应差1 d”收入院。患儿生后第3 d曾因呕吐咖啡样物、排血便到当地医院住院，予禁食、止血等治疗4 d后好转出院。第9 d出现哭声弱、精神反应差，来我院门诊就诊收入院。

家族史：否认家族遗传性疾病及出血性疾病史，父母身体健康，非近亲结婚。

体格检查：T 36.5℃，P 125·min-1，R 28·min-1，BP 78/45 mmHg，反应差，哭声弱，全身皮肤重度黄染，全身皮肤未见出血点及瘀斑，前囟饱满。呼吸不规则，心肺听诊无异常。腹部膨隆，软，未触及腹部包块，肠鸣音正常。四肢肌张力正常，觅食、吸吮、握持反射减弱。

实验室及辅助检查：血常规WBC 14.3×109·L-1，RBC 2.54×1012·L-1，Hb 85 g·L-1，PLT 774×109·L-1；肝功能：总胆红素319.6 μmol·L-1，直接胆红素29.6 μmol·L-1，间接胆红素290.0 μmol·L-1；超敏CRP 1.52 mg·L-1；凝血功能：PT 40.4 s，APTT 36.4 s，TT 16.7 s，FIB 4.13 g·L-1。头颅CT平扫：双侧大脑半球肿胀，脑室系统、双侧大脑蛛网膜下腔、后颅窝及天幕下多发出血。

临床诊断：FⅦD，多发性颅内出血，新生儿高胆红素血症，新生儿贫血。

图1 2例患儿主要临床信息时间轴图

图2例1头颅CT

注 左侧颞顶叶脑出血破入幕上脑室内，幕上脑室扩张积血(左侧脑室为著)

诊治经过：予禁食，限液，脱水，VitK1，输注红细胞、血浆、冷沉淀，光疗等处理。多次复查PT无改善(29.7～41.1 s)，患儿反复呼吸暂停、反应差无改善。凝血因子测定显示FⅦ活性3%，余凝血因子活性正常，予凝血酶原复合物输注，颅脑外科建议行脑室穿刺外引流术，患儿家长放弃治疗自动出院。出院后2个月因 “抽搐、发热”再次入院，查头颅CT(图3)显示右颞枕叶、双额叶多发出血灶及血肿形成，中线稍左移，右侧侧脑室颞角及体后部积血，幕上脑积水，行左侧脑室穿刺外引流术，术后复查头颅CT显示出血好转，出院。6月龄时，再次发生颅内出血，治疗无效死亡。

为进一步明确2例患儿诊断，征得患儿父母同意后行全基因组测序(由北京德易东方转化医学研究中心完成)，图4、5显示，以NCBI作为参照序列，例1及其父母、同胞哥哥和例2及其父母均为F7基因的IVS7+1处由G突变为T，2例患儿均为纯合突变，例1父母、同胞哥哥和例2父母均为杂合携带。

2 文献复习

以“先天性/遗传性”、“凝血因子Ⅶ缺乏”、“新生儿”为检索词检索CNKI、万方数据知识服务平台(建库至2018年12月31日)。以(factor Ⅶ deficiency[Title/Abstract]) OR factor Ⅶ deficiency[MeSH Terms]) AND (newborn[Title/Abstract]) OR neonat*[Title/Abstract]) OR infant, newborn[MeSH Terms])为检索策略检索PubMed(1966年至2019年2月17日)。国内数据库检索到6篇新生儿期发病的FⅦD病例报告，经逐篇筛查5篇文献共6例[1-5]FⅦD进入本文分析；PubMed检索到103篇新生儿期FⅦD文献，经逐篇筛查11篇文献共16例[6-16]FⅦD进入本文分析。合并本文2例后共24例。临床资料总结见表1。

24例新生儿FⅦD病例，男10例(41.7%)，女14例；均为足月；近亲婚配5例(20.8%)，阳性家族史或同胞发病4例(16.7%)；起病时间≤7 d为17例(70.8%)，>7 d为7例；首发症状为消化道出血9例(37.5%)，神经系统症状(嗜睡、抽搐、反应差等)8例(33.3%)、皮肤苍白7例(29.2%)、其他部位出血6例(25.0%)；出血部位为颅内出血23例(83.3%)；基因明确诊断14例(58.3%)，7例为剪切位点突变，2例为外显子无义突变，2例为外显子点突变，1例为错义突变， 1例为单核苷酸多态性(SNP)，(95.8%)、消化道出血9例(37.5%)。

图3病例2头颅CT

注 A：右颞枕叶、双额叶多发出血灶及血肿形成，中线稍左移；B：右侧侧脑室颞角及体后部积血；C：幕上脑积水

图4例1及其父母、同胞哥哥基因测序图

注 NCBI参照序列显示F7基因的IVS7+1处正常为G，患儿及其父母和同胞哥哥该位点均突变为T，患儿为纯合突变，其父母、同胞哥哥为杂合携带

图5例2及其父母基因测序图

注 NCBI参照序列显示F7基因的IVS7+1处正常为G，患儿及其父母该位点突变为T，患儿为纯合突变，其父母为杂合携带

辅助检查：APTT正常，PT 24.6～141 s，其中20～45 s为10例、～60 s为3例、>60 s为4例；FⅦ活性为0.01%～26.8%，<5% 20例1例增强子位点突变。给予新鲜冰冻血浆治疗17例，凝血酶原复合物治疗5例，重组Ⅶ因子4例，脑室穿刺或脑积水手术4例。出院后接受替代性治疗7例，死亡和有严重后遗症者17例(70.8%)。

3 讨论

FⅦD是由于Ⅶ因子功能缺陷影响外源性凝血途径的起始阶段从而导致各器官、系统出血的常染色体隐性遗传性疾病[17]。新生儿时期发病者以中枢神经系统和胃肠道出血为主[18,19]，易合并严重神经系统并发症，预后不良，病死率高[20]。

FⅦD由Alexander等[17]于1951年首次报道，国内报道始于2000年[21]，FⅦD为罕见的遗传性出血性疾病，发病率约为1/50万[18]，近年报道发病率升至1/2.6万(http://www．iss.it/binary/publ/cont/12_55 _web.pdf)，男女皆可患病，约18%的患儿家族有近亲婚配史。本文报道及文献复习的病例中男女发病情况差别不大(男性占41.7%)，16.7%有家族史(例1、4、5、13)。

FⅦ是由肝脏合成并分泌的维生素K依赖的糖链蛋白，参与外源性凝血途径的启动和凝血过程，正常血液循环中FⅦ活性为70%～120%。文献报道，1/3的FⅦD患儿在新生儿期延误诊断及治疗[22-23]，临床上常有出血表现，但为非特征性的出血表现，如呕吐、发热、皮肤苍白、喂养困难等，体格检查可见皮肤苍白或皮肤瘀斑。本文资料显示新生儿期发病的FⅦD以APTT正常、PT延长为主要特征，且多次给予VitK1治疗无效，属于非维生素K依赖型凝血障碍，Ⅶ因子活性为0.9%～24.6%，其中<5%达20例(83.3%)。因此，临床出现以PT延长，且为非维生素K依赖型的凝血障碍时，应考虑FⅦD，积极完善凝血因子活性检查以明确诊断。

FⅦD临床表现多种多样，轻者表现为少量或创伤后出血，如鼻出血、皮肤黏膜瘀斑、牙龈出血、月经过多及外伤后出血不止等，重者表现为威胁生命的出血，如颅内出血、消化道出血及关节出血等，重症发生率为4.4%～8%[9]。Arbini等[24]描述了成人Ⅶ因子缺乏的特征，多以非致命性出血起病，如反复鼻出血、皮肤瘀斑、月经过多、创伤后或拔牙后出血难止，仅在接受创伤性医疗或外伤时需要及时对症治疗，提示成年型FⅦD起病晚、病情较轻、预后良好。然而，新生儿及婴儿早期起病的FⅦD极易出现大面积、致死性或致残性颅内出血[20]。本文文献复习显示，24例新生儿期FⅦD多以消化道出血或神经系统症状起病(15/24)，少数以脐出血(例6、7)、鼻出血(例16、21)、穿刺部位出血(例4)起病；23例(除例21外)合并颅内出血，2例合并泌尿系出血(例6、21)、1例肾上腺出血(例1)、1例肺出血(例8)、1例胸腔出血(例6)、1例腹腔出血(例7)等，17例(70.8%)死亡或伴有严重后遗症，预后极差；本文例1生后7 d以消化道出血起病，仅影像学发现少量非致死性的蛛网膜下腔出血，诊断明确后予以对症治疗后出院，但由于当地医院无条件进行替代治疗，仅3 d后再次发病，出现大面积颅内出血而死亡。例2也以消化道出血起病，治疗后有好转，分别在数天后、2月龄、6月龄反复发生大面积颅内出血，最后死亡。分析这2例的临床诊治过程，新生儿期发病的FⅦD，初次治疗后虽然临床有改善，也需要慎重向患儿监护人告知，此病如不进行替代性治疗，在婴儿期易反复发生出血，尤其是严重颅内出血，致死和致残率高，与成年FⅦD是有区别的。

FⅦD应用维生素K治疗无效，目前国内外FⅦD尚无根治的方法，主要依赖输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和人重组活化因子Ⅶ，效果不一。Ⅶ因子半衰期很短(3～6 h)，故需要频繁补充，新鲜冰冻血浆虽价格低廉，容易获得，但血浆输入有传播输血相关疾病的潜在风险，且有效性不确定；输注凝血酶原复合物会带入不必要的凝血因子；人重组活化因子Ⅶ非常有效且风险小，已广泛使用，但价格高，提取难度大，目前无明确使用指南，有报道认为一般出血给予15～30 μg·kg-1，每4～6 h重复使用直至出血止住，而大量严重的出血，治疗时间显著延长[9]。另有研究认为每周1～2次注射重组Ⅶ 20～30 μg·kg-1可以预防FⅦD，但目前尚存在争议[28]。FⅦD新生儿期发病常常出现严重的颅内出血[2]，长期治疗困难大，疗效不佳。本文文献复习中所有患儿均使用过新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物治疗，其中1例患儿出院后随访一直使用Ⅶ因子治疗，治疗费用高。该病新生儿期发病常因合并严重颅内出血死亡。因此研究相关基因突变位点，对携带有该基因突变的家系进行遗传咨询和产前诊断尤为重要。