奥扎格雷钠联合消栓肠溶胶囊对缺血性脑卒中患者血液流变学及血管内皮功能的影响

汪小利，徐凯

（1.广东省湛江市徐闻县人民医院神经内科，广东 湛江 524100；2.泌尿外科）

缺血性脑卒中，俗称脑梗死，约占全部脑卒中的70%，是最常见的脑卒中类型，病因之一就是血流动力学异常，如血流减慢引起脑组织灌注不足，引起脑缺血。研究提示，我国缺血性脑卒中患者住院期间死亡率约为3.3%～5.2%，1年致死率及致残率显著增高［1］。早期有效的治疗对改善脑卒中患者预后，提高生活质量具有重要意义。奥扎格雷钠是TXA2合酶抑制剂，具有抗血小板聚集、扩张血管改善循环灌注等功能［2］；消栓肠溶胶囊对缺血性脑卒中有明显疗效［3］，并可改善患者的凝血功能［4］。我院神经科尝试奥扎格雷钠联合消栓肠溶胶囊治疗缺血性脑卒中患者，取得较好临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年12月至2015年12月徐闻县人民医院收治的缺血性脑卒中患者96例为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组48例。研究组患者，年龄52～74岁，平均年龄（64.62±9.48）岁，男 28例，女 20例；体重指数（BMI）（25.12 ± 5.24）kg/m2；吸 烟 史 23 例（47.92%），饮酒史10例（20.83%）；伴有高血压病22例（45.83%），冠心病12例（25.00%），糖尿病8例（16.67%）；起病至接受治疗时间（21.15±8.12）h；梗死发生在基底节区40例（83.33%），额顶叶5例（10.42%），丘脑2例（4.17%），枕叶区 1例（2.08%）。对照组年龄 53～73岁，平均年龄（65.17±10.44）岁，男 30例，女 18例；体重指数（BMI）（25.37 ± 4.82）kg/m2；吸 烟 史 20 例（41.67%），饮酒史13例（27.08%）；伴有高血压25例（52.08%），冠心病14例（29.17%），糖尿病11例（22.92%）；起病至接受治疗时间（22.37±9.22）h；梗死发生在基底节区37例（77.08%），额顶叶7例（14.58%），丘脑2例（4.17%），枕叶区2例（4.17%）。2组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 （1）所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》［1］：多为静态发病，与脑动脉粥样硬化有关，呈阶段性进行或逐步进展，发病后1～2 d内意识清楚或仅有轻度障碍；有典型的椎-基底动脉系统和（或）颈内动脉系统的症状和体征：如偏瘫、眩晕、共济失调等；经颅脑CT平扫或磁共振（MRI）明确；（2）首次起病或既往发病但无明显后遗症者；（3）美国国家卫生研究院卒中量表评分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞10分。（4）均未行溶栓治疗；（5）患者本人或直系亲属同意并配合研究，签署知情同意书；（6）研究中患者未参加其他药物及临床试验。

1.3 排除标准 （1）CT和（或）MRI证实为脑出血或颅内占位性病变；（2）严重心肝肾功能不全；（3）近期免疫系统、血液系统疾病；（4）严重意识障碍，伴吞咽困难，无法配合完成研究的患者。

1.4 病例脱落与终止标准 （1）研究中出现严重并发症者；（2）患者及其家属强烈要求退出或因失访导致未完成本次研究的患者。

1.5 治疗方法 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》［1］，对照组予阿司匹林（拜耳公司，J20171021）抗血小板聚集、丁基苯（石药集团，H20050299）改善脑循环、依达拉奉（南京先声东元，H20031342）营养神经、阿托伐他汀（辉瑞制药，H20051408）调脂，合并高血压的患者予马来酸依那普利叶酸片（扬子江药业，H32026567）10 mg/d，1次/d，必要时联用利尿剂、钙通道受体拮抗剂（CCB）等，将血压控制在140/90 mmHg以下，合并冠心病的患者予β-受体阻滞剂、硝酸甘油等，合并糖尿病的患者予胰岛素降糖，将血糖控制在 7.7～10.0 mmol/L，并加强血糖监测，警惕低血糖的发生；根据患者病情及并发症个体化予降颅内压、预防感染、维持水电解质平衡等对症支持治疗，患者生命体征平稳后积极行康复训练。研究组在此基础上予奥扎格雷钠注射液（长春精优，H20059856）静脉滴注，100 ml/次，2次/d，持续14 d，并予消栓肠溶胶囊（三门峡赛诺维，Z20000025）0.4 g/次，3次/d，持续30 d。

1.6 观察指标 分别于治疗前及治疗30 d后检测下列指标：（1）血流变学指标：包括血液黏度高切（200·s-1）、中切（30·s-1）、低切（3·s-1）及血浆黏度，红细胞压积（HCT）、红细胞沉降率（ESR）；（2）内皮功能指标：一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血浆血栓素B2（TXB2）；（3）脑梗死灶体积；（4）神经功能缺损及生活能力评价：分别采用NIHSS和改良Barthel指数量表（Modified Barther Index，MBI）进行评价。

1.7 疗效评价 根据第六届全国脑血管病学术会议纪要［5］拟定临床疗效。（1）基本痊愈：综合评分减少91%～100%，患者生活自理并可投入工作，病残程度为0级；（2）显著进步：综合评分减少46%～90%，患者生活部分自理，病残程度为1～3级；（3）进步：综合评分减少18%～45%；（4）无变化：综合评分减少17%左右；（5）恶化：综合评分减少或增多18%以上；（6）死亡。总有效率=（基本痊愈病例数+显著进步病例数+进步病例数）/患者总例数×100%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗有效率比较 2组患者中均无死亡病例。研究组临床总有效率（83.33%）显著高于对照组（62.50%）（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组患者血液流变学指标比较 治疗前，2组患者血液流变学指标（血液黏度高切、中切、低切及血浆黏度、HCT、ESR）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗30 d后，研究组患者血液流变学指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 2组患者内皮功能指标比较 治疗前，2组患者内皮功能指标（NO、ET-1、TXB2）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗30 d后，2组患者ET-1、TXB2较治疗前均显著降低，研究组显著低于对照组；NO较治疗前均显著升高，研究组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 2组患者疗效指标比较 治疗前，2组患者梗死灶体积、NIHSS评分、MBI等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗30 d后，2组患者梗死灶体积、NIHSS评分较治疗前均显著减少，MBI较治疗前均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组梗死灶体积、NIHSS评分显著低于对照组，MBI显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表1 2组患者临床疗效比较

表2 2组患者血液流变学指标比较

表3 2组患者内皮功能指标比较

表4 2组患者相关疗效指标比较

3 讨论

脑卒中严重影响公众健康，具有发病率高、死亡率高、经济成本高的特点。缺血性脑卒中的发生与血液流变学的改变有关。通过血液流变学指标评价缺血性脑卒中疗效对临床实践具有重要的指导意义：（1）血液高凝状态、血液瘀滞可导致血液循环及微循环功能障碍，影响内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生发展，增加高血压、缺血性脑卒中等疾病的发生风险［6］。（2）高切变黏度反映红细胞变形能力，红细胞变形性低则高切变率下血液黏度增高；低切变黏度反映红细胞聚集能力，中切变黏度是低切变黏度到高切变黏度变化的过渡，高、中、低切变黏度与心脑血管疾病的前期状态有关。

血管内皮分泌多种生物活性物质，共同调节血管舒缩功能［7］：（1）NO 是内源性血管舒张因子，可以抑制血小板聚集，防止血栓形成；此外NO还可拮抗氧自由基，减少缺血缺氧损伤。（2）ET-1是内源性缩血管物质，其合成释放与内皮功能损伤有关，并可促进血管平滑肌细胞增殖。因此检测NO、ET-1有助于判断血管内皮功能，当内皮功能损伤时，可出现ET-1升高及NO降低。（3）缺血性脑卒中的发生还与TXA2/PGI2比例失衡有关，TXA2/PGI2失衡会引发血管收缩、血小板聚集。

目前，奥扎格雷钠联合消栓肠溶胶囊在缺血性脑卒中治疗的地位越来越得到重视。奥扎格雷钠是一种高选择性血栓素合成酶抑制剂，能有效、快速地抑制 TXA2合酶活性［8］，减少 TXA2的生成并促进前列环素（PGI2）的合成和释放，起到抗血小板聚集、降低全血黏度和血浆黏度的作用；此外，奥扎格雷钠还可扩张脑血管，缓解痉挛状态，改善循环灌注，对缺血区血流量的改善尤为明显［9］。消栓肠溶胶囊来自于补阳还五汤，其有效成分可降低血液黏度、改善血液流变学［10］，溶解纤维蛋白，并有抗凝、抗血栓作用［11］，此外，消栓肠溶胶囊还可减少再灌注损伤［12］，保护神经元并促进神经组织的功能恢复等［13］。

本研究发现，治疗前2组患者血液流变学指标、内皮功能指标差异无统计学意义。治疗30 d后，研究组患者相较对照组而言，血液流变学指标的改善更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者 ET-1、TXB2下降的更为显著，NO 升高更为明显（P＜0.05），提示奥扎格雷钠联合消栓肠溶胶囊可显著降低患者血黏度，刺激NO的产生，抑制ET-1、TXB2的合成和释放，可改善脑部微循环，尤其是缺血区的组织灌注。治疗30 d后研究组患者的NIHSS评分、MBI指数及治疗有效率、梗死灶的改善等均优于对照组，显示奥扎格雷钠联合消栓肠溶胶囊可促进脑细胞功能恢复，提高患者生活质量，改善预后，并具有良好的安全性。

综上所述，奥扎格雷钠和消栓肠溶胶囊可通过多种途径影响缺血性脑卒中的病理生理机制，两者联合对改善血液流变学、血管内皮功能具有积极作用，对提高脑卒中患者的生活质量，改善预后有重要意义。