ER,PR,DAPK3,c-Myc在子宫内膜癌中的表达及临床意义

赵凤丽 刘保明 宋健 田东

【摘 要】目的：探讨子宫内膜癌中的死亡相关蛋白激酶-3（DAPK3）、c-Myc的表达及临床意义。方法：收集190例子宫内膜癌患者的病例资料，采用免疫组织化学法对子宫内膜癌组织中的ER，PR，DAPK3、cMyc表达水平进行检测，对比、分析检测结果。结果：DAPK3、c-Myc在子宫内膜癌组织中的阳性率明显高于正常增生期子宫内膜组织。随FIOG分级升高，ER、PR、DAPK3趋向于低表达，而c-Myc相对趋向于高表达。结论：ER、PR、DAPK3、c-Myc的异常表达与子宫内膜癌的发生发展密切相关，其可能与细胞增殖、凋亡功能的异常有关。

【关键词】子宫内膜癌;DAPK3;c-Myc

中图分类号： R737.33 文献标识码： A文章编号： 2095-2457（2019）01-0188-002

子宫内膜癌（Uterine Corpus Endometrial Carcinoma，UCEC）是一种恶性度极高的妇科肿瘤，其起病具有隐秘性，早期可无任何症状，临床中约有近70%的肿瘤患者确诊时即已经达到晚期[1]。近年来，我国子宫内膜癌的发病率及死亡率呈现逐年上升的趋势[2]。该病如能在早期诊断，其规范化治疗后的5年生存率可达80%[3]，这一数据较卵巢癌、宫颈癌等其他妇科恶性肿瘤要好，但由于其早期症状及其不典型，很多患者就诊时往往错过最佳治疗时机[4]。目前除了子宫内膜分段诊刮术，还没有较容易实施的早期筛查方法。因此，探索特异性及敏感性较高的血清特标志物则成为了当前研究的重点。死亡相关蛋白激酶-3（DAPK3）属于凋亡激酶家族，参与细胞的增殖、凋亡、炎症反应等各项进程，cMyc是一种癌基因，在肿瘤细胞的增殖、转移及凋亡的过程中均发挥作用。本研究通过检测子宫内膜癌中两者及ER、PR的表达情况，分析它们之间的相关性，探讨其在子宫内膜癌发生、发展和预后方面的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年6月—2018年6月收治的190例子宫内膜癌患者作为研究对象，患者年龄52.38±12.44岁，其中子宫内膜样腺癌156例，腺鳞癌18例，棘腺癌9例，子宫乳头状浆液性腺癌5例，透明细胞腺癌2例。

纳入标准：（1）入组患者均经手术病理检查明确诊断为子宫内膜样癌;（2）患者入组前未接受过包括内分泌、放疗或化疗等可能影响肿瘤细胞的方案;（3）本实验经滨州医学院附属医院伦理委员会批准，征得患者知情同意。

1.2 主要试剂

兔抗人DAPK3多克隆抗体，兔抗人cMyc多克隆抗体均自Abcam公司。免疫组化试剂盒及DAN试剂盒均购自北京中山金桥公司。

1.3 方法

操作步骤均严格按照试剂盒上的说明书进行，所有标本静4%中性甲醛固定，石蜡包埋，3μm切片，HE染色后，抗原修复，修复后进行DAB显色，苏木精复染封片。

1.4 染色结果判定

由3名病理科副高级职称医师分别独立阅片，取3人计分平均值。染色结果判读采用半定量法，随机选取10个高倍视野，每个视野观察至少100个细胞，计算阳性细胞数百分比。结果分为胞质染色和阳性细胞数两部分，胞质染色呈淡黄色、黄色、棕黄色分别计1分、2分、3分;每个高倍视野下阳性细胞数百分比以5%一下、5%～20%、21%～50%、51%～75%、75%以上分别计0分、1分、2分、3分、4分。将两种方式的计分结果相乘，结果分为阴性（0分）、低表达（1～4分）、高表达（≥5分），低表達与高表达均为阳性。

1.5 统计学方法

计数资料采用样本数表示，采用卡方检验，计量资料采用t检验，统计采用SPSS18.0录入并分析结果，以P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

患者一般情况见表1：

2.2各分期ER、PR、DAPK3、c-Myc表达情况

本研究检出FIGOI期121例、II期39例、III期30例，各分期ER、PR、DAPK3、c-Myc表达情况见表2：

3 讨论

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，以腺癌最为常见，是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率呈上升趋势。原癌基因、抑癌基因、激素代谢相关基因的突变和多态性均会增加子宫内膜癌的发病风险。子宫内膜在单一的雌激素持续作用下且缺乏孕激素对抗会发生癌变，雌、孕激素通过调节雌激素受体 （estrogen receptor，ER）、孕激素受体（prosgestogen receptor，PR）来发挥作用，ER主要以 ERα和ERβ两种形式存在，当前有研究发现，ERα可能作为治疗靶点参与UCEC内分泌治疗[5]。同样地，在多数激素依赖型UCEC患者子宫内膜中可发现PR，但PR水平其在浆液性癌、透明细胞癌中几乎不表达[6]。因此，通过降低子宫内膜对雌、孕激素的敏感性，可降低子宫内膜癌的发生风险。

死亡相关蛋白激酶-3（Death-associated protein kinase-3;DAPK3）隶属于凋亡激酶家族，参与多种机体功能，如平滑肌收缩、细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应等过程[7]，近年来作为肿瘤细胞凋亡因子而被广泛研究[8]。由于DAPK3 具有促细胞凋亡作用，所以多数学者都认为DAPK3具有抑制肿瘤细胞进展的作用。有研究显示[7]，低表达的DAPK-3与子宫内膜癌患者的不良预后密切相关。

C-myc基因是原癌基因Myc家族成员，在细胞核内受异常Wnt信号通路调控，具有调控细胞增殖分化和凋亡过程的作用。在UCEC患者中，C-myc的过度表达与患者的病理分期、恶性程度、生存期等密切相关，C-myc高表达率与UCEC的恶变程度呈正相关[9]，FIGO分期越高，C-myc高表达率越高;并且C-myc高表达者5年生存率明显低于低表达患者。这说明C-myc的过度表达参与了UCEC细胞分化、恶变及扩散等多个过程，对患者的预后有显著影响[10]。

我们选取的子宫内膜癌病例包括FIGOI期121例、FIGOII期39例、FIGOIII期30例，研究结果显示，FIGO分级越高的病例ER、PR、DAPK3越趋向于低表达，c-Myc相对趋向于高表达。这与前述研究结果相符，说明ER、PR、DAPK3、c-Myc的异常表达与子宫内膜癌的发生发展密切相关，其可能与细胞增殖、凋亡功能的异常有关。

【参考文献】

[1]Morice P，Leary A，Creutzberg C，et al.Endometrial cancer[J].Lancet，2016，387（123）：1094-108.

[2]Matias Guiu X，Prat J.Molecular pathology of endometrial carcinoma[J].Histopathology，2013，62（1）：111-23.

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[5]Li X，Gao Y，Tan M，et al.Expression of HE4 in endometrial cancer and its clinical significance[J].Biomed Res Int，2015（13）：437468.

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[9]陈晨，郭遂群.子宫内膜癌组织中DAPK3和c-Myc的表达及其与患者预后的关系[J].南方医科大学学报，2016，36（06）：863-869.

[10]張金玲，李岩.子宫内膜癌的分子生物学进展[J].中国妇幼保健，2018，33（15）：3588-3590.