IgD型多发性骨髓瘤的研究进展

陈 冲，王 雪，王亚非

天津医科大学肿瘤医院//国家肿瘤临床医学研究中心//天津市“肿瘤防治”重点实验室//天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060

多发性骨髓瘤（MM）是一种单克隆浆细胞恶性增殖性肿瘤，发病率低，在所有恶性肿瘤中约占1.0%，在血液系统恶性肿瘤中约占10%[1]，该病好发于中、老年人，是西方国家第二常见的血液系统恶性肿瘤[2]。IgD型MM较为罕见，国外报道占所有MM的1.0%～2.5%，国内报道为4%～8%[3]，较其他类型侵袭性高，预后差[4]。由于IgD在正常生理情况下含量极低，即使是IgD MM分泌的单克隆IgD异常增高，血清球蛋白总量仍可在正常范围之内甚至偏低、同时由于IgD含量低，血清蛋白电泳不易发现单克隆条带，所以临床上往往误诊或漏诊[5]。对于那些中老年患者，尤其是初发肾功能不全，尿蛋白干化学试纸条法与 24 h 尿蛋白定量检测不一致时，须结合相关检查防止误诊或漏诊。

近年来，在MM的治疗方面，新型药物以及自体干细胞移植的广泛应用使MM患者的整体生存期得到明显延长[6]，但对于IgD型MM患者的生存期的相关研究报道较少。本文将总结IgD型MM患者的临床特点、治疗疗效、生存及预后分析，从而帮助临床医生在今后的诊疗过程中做出正确的诊断及个体化治疗，以此提高患者的预后。

1 IgD型MM的临床特点

IgD型MM与其他类型MM的临床症状相似，呈“CRAB”—高钙血症、肾功能不全、贫血、骨损害；也会出现免疫力下降导致感染、高粘滞血症等靶器官损害[7]，有报道显示少数患者以血小板减少起病[8]。IgD型患者初诊时多以Ⅲ期为主，男性多于女性，λ轻链型多见，更容易出现贫血、肾损害、高钙血症及髓外浸润等临床表现，预后较差[1，9]。

IgD在人体内含量较低，在血清中含量仅占免疫球蛋白总量的1%，相对分子质量约180 kd[10]。Rowe等[11]报道了第1例IgD型MM，IgD型MM发病率较低，且发病年龄较其他类型MM偏低，研究表明IgD型MM的中位发病年龄为52岁，而其他类型的MM中位发病年龄为60岁[12]。研究对165例IgD型MM患者研究表明[13]，男女患者比例分别为76%和24%，中位年龄55.7岁（27～85岁），κ轻链型占18%，λ轻链型占82%，DS分期 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别为7%/22%/71%，但是研究结果显示，Ⅱ期病人的存活时间比Ⅲ期的更短（21月vs40月）。Morris等[14]报道379例IgD型MM患者，其中男性占65%，λ轻链型占75%，DS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别为6%/17%/77%，而Ⅲ期总生存期较Ⅱ期长（1.47～1.79年vs1.06～1.33年）。而国内有研究对130例IgD型MM患者进行研究[15]，其中91例男性、39例女性，结果表明中位发病年龄为55.5岁（33～83岁），κ轻链型和λ轻链型分别占5.4%和94.6%，其DS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别为1.5%/4.7%/93.8%，ISS Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别为19.2%/14.6%/66.2%。研究还表明DS分期与IgD型MM的预后无相关性，且目前尚无研究表明ISS分期与IgD型MM患者的预后相关性。有研究显示，75例IgD型MM患者中，贫血发生率为74.7%，肾功能损害发生率为53.3%，β2微球蛋白升高的发生率是65.3%，并且溶骨性破坏超过3处者占61.3%[16]。Wang等[17]对68例IgD型MM患者进行分析，发现贫血、肾功能损害、高钙血症、骨质破坏及髓外侵犯的发生率分别为64.7%、27.9%、50%、41.2%和25%，其中骨质破坏均超过3处。李昱瑛等[18]对27例IgD型MM患者进行统计分析，发现骨痛19例（70.4%）、贫血4例（14.8%）、肾功能不全4例（14.8%）、骨功能损害25例（92.6%），髓外浸润发生率为74.1%，临床表现主要包括胸腔积液、心包积液、肾上腺肿物、甲状腺肿物、脾大、淋巴结肿大和胸椎肿物等。

髓外病变（EMD）是指MM细胞不仅是局限在骨髓内，而且累及骨髓外其他器官或组织引起的病变。EMD分为两种类型，当骨髓瘤细胞突破骨皮质累及周围软组织，称为骨旁EMD，而另一部分通过血液系统播散到髓外组织及器官，称骨外EMD。EMD在MM中的发生率为13%～19%[19]，而在IgD型MM中的发生率高达19%～63%[9]。有研究表明在M蛋白升高及λ轻链型患者中更易发生EMD，其发生率分别为93%和90%[20]。有文献报道53例IgD型MM中有10例患者（19%）伴EMD，有7例是硬膜外肿瘤；另外他们发现EMD会引起神经功能缺陷，从而导致脊髓和神经根压迫现象[21]。国内有学者对17例IgD型MM初诊患者进行回顾性分析发现58.8%的患者发生髓外浸润，分别为3例发生胸腰椎椎体旁软组织浸润，7例胸腔积液，1例胸骨后占位，1例甲状腺及乳腺占位[22]。

2 IgD型MM的实验室检查特征

MM患者的实验室检查主要包括血常规、肝肾功能、电解质、血清白蛋白和球蛋白、血清或尿免疫固定电泳、血清或尿免疫球蛋白定量、血清或尿蛋白电泳、血清游离轻链定量、血IgD+IgE固定电泳、24 h尿蛋白定量，其中检出M蛋白对诊断MM及类型来说最有价值。血清蛋白电泳检测M蛋白时，表现为一条浓集狭窄的异常电泳条带，它是单一的免疫球蛋白异常增殖。但是IgD型MM患者电泳检测多无M蛋白条带出现，是由于正常人体内的IgD极少，即使血清中IgD水平增高，也并非能达到出现M蛋白峰的浓度[23]。IgD型MM患者实验室检查通常表现为血红蛋白降低、血钙升高、LDH升高、β2微球蛋白升高、CRP升高、IgG/IgA/IgM降低，细胞遗传学FISH检测17p缺失、t（4；14）等。对于那些中老年患者，出现骨痛、贫血、肾功能损害时，须结合相关检查防止误诊或漏诊MM。

研究发现12例IgD型MM患者中，17%的患者白蛋白＜35 g/L，75%的患者β2微球蛋白≥3.5 mg/L，25%的患者β2微球蛋白＞5.5 mg/L，73%的患者CRP≥8 mg/L，42% LDH＞190 U/L，其中LDH、β2微球蛋白和CRP值升高可能与IgD型MM的生存期短有关[24]。文献报道了87例IgD型MM患者[25]，其中69%的患者出现血红蛋白＜110 g/L，8%白细胞＞10×109/L，18.4%白细胞＜4×109/L，26.4%血小板＜125×109/L，48.3%的尿酸＞400 μmol/L，40.2%肌酐＞110 μmol/L，57.5%β2微球蛋白＞2 mg/L，77%球蛋白＞40 g/L，70.1%白蛋白＜40 g/L；IgD型MM的IgG、IgA、IgM均明显降低，血清及尿蛋白电泳中单克隆免疫球蛋白带检出率分别为为64.4%、78.2%。细胞遗传学改变在MM发病机制中发挥重要作用，临床上初始诊断时会进行常规染色体核型分析和荧光原位杂交检测（FISH）明确预后。研究对21例IgD型MM患者进行细胞遗传学结果分析表明39%患者的骨髓浆细胞FISH异常，主要表现为17p缺失及t（4；14）[26]。安然等[15]发现130例IgD型MM中103例可分析的FISH结果，其中17p缺失、13q缺失、1q21扩增、t（11；14）、t（4；14）的发生率分别为15.5%、28.2%、68%、45.5%、4.5%，其70例1q21扩增患者中，30例合并t（11；14）（其中9例患同时伴13q缺失），12例患者合并17p缺失，19例患者合并13q缺失，伴和不伴有1q21扩增的患者中位PFS分别为17.8月和25.6月，中位OS分别为28.1、36.3月，因此认为lq21扩增在IgD型MM中是预后不良因素之一。

3 IgD型MM的治疗与预后

随着临床工作中应用越来越多的新型药物如免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等）以及蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等），再加上自体造血干细胞移植（ASCT）的推广，MM患者的生存得到极大改善，但目前MM仍是一种不可治愈的疾病。IgD型MM预后差，生存时间短于其他类型MM，目前认为诱导治疗达到缓解后行ASCT可能提高患者总生存期，但是新药诱导化疗及ASCT是否能提高IgD型MM患者的治疗疗效、延长其生存期，近年来研究相对较前增多, 但由于该型患者发病率低，尚未给出统一定论[27-28]。

有研究报道12例接受了VAD方案（长春新碱+表柔比星+地塞米松）或大剂量地塞米松化疗的患者达到ORR（即PR或以上）的占91.7%，而10例接受含硼替佐米或者沙利度胺的方案化疗的患者ORR为100%[29]，因此认为以新药为基础的化疗方案可以提高IgD型MM患者的治疗疗效。文献对比了IgD型MM患者分别接受含硼替佐米化疗和传统方案（VAD或MP方案等）化疗的生存情况[1]，中位PFS分别为36、25月，中位OS分别为47、40月，但两组患者的PFS及OS无统计学意义。Wang等[30]通过对IgD型MM与IgG型MM患者生存率分析表明两组2年OS率分别为60.9%和78.8%，差异无统计学意义（P=0.088），两组接受含硼替佐米化疗患者的中位OS分别为29±5.2月和46.2±7.6月，差异有统计学意义（P=0.029），因此IgD型MM较IgG型MM患者对硼替佐米治疗反应差。目前关于来那度胺治疗IgD型MM尚无大样本量的研究报道，Sharma等[31]研究表明IgD型MM患者在以BD（硼替佐米+地塞米松）方案联合来那度胺，能有效改善患者临床症状，但能否延长OS有待进一步研究。

目前国内外指南已将大剂量化疗联合ASCT作为MM的一线治疗方案，而其在IgD型MM患者中的作用还有待进一步研究。有研究分析了77例MM患者在接受ASCT之后的生存情况[32]，结果表明8例IgD型MM的中位PFS及中位OS分别为6.9、12月，而69例其他类型MM中位PFS及中位OS分别为11.5、55.5月，并且两组之间PFS及OS的差异是有统计学意义的（P＜0.05），表明接受ASCT后IgD型MM患者预后仍相对较差。研究对36例接受ASCT的IgD型MM患者分析表明[33]，1年PFS 79%，3年PFS 38%，1年和3年OS分别为87%和69%，提示大剂量化疗或ASCT可以延长IgDMM患者OS。文献报道了1例伴广泛髓外浸润的IgD型MM患者化疗达完全缓解后接受ASCT[34]，其OS为36月；另1例无髓外浸润患者化疗达部分缓解，接受ASCT后OS为22月。而McGlynn等[35]报道了1例年轻IgDMM伴严重肾功能衰竭的患者经过血液透析治疗及化疗达完全缓解后接受ASCT，14月后患者肾功能恢复并脱离血液透析治疗，这是国内外首例报道IgD MM患者在接受ASCT后肾功能得到缓解，但仍需要大样本研究证明。以上研究均表明ASCT可能对诱导治疗后达缓解的IgD型MM更有益，大剂量的化疗或ASCT可能延长这部分患者的总生存。有研究对欧洲血液和骨髓移植研究组骨髓瘤数据库的骨髓瘤患者研究发现IgD型MM与其他类型MM患者诱导后完全缓解率分别为20%和12%[14]，行ASCT后完全缓解率分别为44%和28%，PFS分别为24、27月（P=0.017），OS分别为43、62月（P=0.0001），研究结果表明接受ASCT后IgD型MM患者预后仍差于其他类型，但值得一提的是，其移植后的完全缓解率较移植前提高了24%，这表明大剂量化疗后行ASCT可以提高IgD型MM患者的疗效，使其生存获益。

除此之外，目前美国食品和药物管理局批准的新型药物，包括新一代免疫调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和单克隆抗体等已成为治疗MM的有效治疗方法，但在IgD型MM治疗中尚未见系统报道[28]。

4 总结

综上所述，IgD型MM发病率较低，初诊时多以Ⅲ期为主，男性多于女性，λ轻链型多见；更易发生贫血、肾损害、高钙血症及髓外浸润等，预后较差。LDH、β2微球蛋白和CRP值升高，细胞遗传学FISH异常如17p缺失、t（4；14）等情况均可能影响IgD型MM患者的预后。随着越来越多免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等新型靶向药物的研发与应用，以及自体造血干细胞移植的广泛使用，IgD型MM患者的缓解率有所提高，但能否延长IgD型MM的OS仍需要更多的大样本研究证实。