孕激素及雌激素受体阳性乳腺癌HER-2受体与钼靶影像学特征及临床病理学特征的相关性分析

马质莹 尚乃舰 蔡妙田 沈 阳 姜智允

近年来，乳腺癌的发病率逐年上升，发病率占全身恶性肿瘤的7%～10%，并呈现年轻化趋势[1]，对患者的生命安全及生活质量都造成了不可预估的伤害。而靶向治疗在过去几年里，在提高乳腺癌生存率方面发挥了极其重要的作用。其中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2型(HER-2)是评估乳腺癌预后和指导相关治疗的首选生物标志物[2]。并且在Killelea等[3]的研究中统计得出最常见的分子亚型是ER+/PR+，另一方面有文献指出，ER+及PR+亚型无论HER状态都比ER-及PR-亚型具有更好的乳腺癌特异性存活[4]，所以本研究主要对ER及PR均阳性乳腺癌患者的钼靶及临床病理学特征与HER-2受体关系进行分析，希望能够通过钼靶的影像学表现尽早提示临床相关信息，以期能够帮助临床制定治疗计划及对预后的评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2017年7月—2017年9月在我院收治入院并经病理明确诊断的111例ER及PR均阳性乳腺癌患者资料，患者性别均为女性，年龄32～81岁，中位年龄54岁，术前通过X线钼靶检查进行诊断，所有患者术后病理组织均行免疫组织化学(IHC)分析，其中HER-2过表达者34名，HER-2表达阴性者77名。患者检查前均未受过放疗及化疗等其他治疗，而且均没有其他原发恶性肿瘤病史。

1.2 X线钼靶检查方法

使用西门子Inspiration全数字化断层乳腺钼靶机，使用全自动曝光控制模式常规照射双侧乳腺头尾位(CC)与内外侧斜位(MLO)，个别情况可适当加压及调整照射方位。影像阅片由专门从事乳腺诊断方面的影像科室两名及以上资深医生进行诊断，所使用工作站为高分辨率竖屏显示器，通过屏幕阅读方式进行诊断与测量。

1.3 免疫组织化学分析方法

《乳腺癌HER-2检测指南(2014版)》提供判断标准，浸润癌细胞膜HER-2无染色或染色≤10%为0；细胞膜出现微弱染色>10%为1+；弱至中等的完整细胞膜染色>10%或强染色的完整细胞膜≤10%为2+；强而均匀的完整细胞膜染色>10%为3+。本研究乳腺癌患者使用IHC检测生物指标ER、PR及HER-2，方法为手术乳腺癌组织标本应用4%的中性甲醛固定液固定，石蜡包埋切片在隐去患者相关信息的情况下，由两名病理学医师进行判定。本研究判定0、1+为阴性，2+，3+为阳性或过表达。

1.4 统计学方法

运用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验，连续性校正卡方检验和Fisher精确检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PR及ER阳性乳腺癌患者临床病理学表征与HER-2过表达关系

PR及ER阳性乳腺癌患者的病灶大小、年龄、病理分型、胎次和哺乳史与HER-2过表达无关(P>0.05)；淋巴结出现转移的PR及ER阳性乳腺癌患者HER-2过表达阳性率高于淋巴结未出现转移的患者，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 临床病理学表征与HER-2表达关系

2.2 PR及ER阳性乳腺癌患者X线钼靶征象与HER-2表达关系

2.2.1 X线钼靶中肿块相关征象 PR及ER阳性乳腺癌患者的X线钼靶征象中有无肿块、肿块形状与HER-2过表达无关(P>0.05)；HER-2过表达的PR及ER阳性乳腺癌患者的X线钼靶征象中肿块伴钙化阳性率高于肿块未伴钙化者，差异有统计学意义(P<0.05)；PR及ER阳性乳腺癌患者的肿块边缘与HER-2过表达有关(P<0.05)(表2)。

表2 X线钼靶肿块特征与HER-2表达关系

2.2.2 X线钼靶中钙化相关征象 PR及ER阳性乳腺癌患者X线钼靶中钙化分布与HER-2过表达无关(P>0.05)；HER-2过表达的PR及ER阳性乳腺癌患者X线钼靶中出现钙化阳性率高于未出现钙化者，颗粒状钙化阳性率高于多形性钙化，差异具有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 X线钼靶钙化特征与HER-2表达关系

2.2.3 X线钼靶中其他相关征象 PR及ER阳性乳腺癌患者中周围腺体紊乱与否、乳头是否内陷、皮肤是否增厚与HER-2过表达无关(P>0.05)；HER-2过表达的PR及ER阳性乳腺癌患者X线钼靶中血管增粗阳性率高于血管未增粗者，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 X线钼靶其他特征与HER-2表达关系

3 讨论

乳腺癌已经成为全球范围内女性癌症死亡中的主要原因之一，乳腺癌是一种异质性疾病，其具有多样的影像学表现、组织学及分子生物学分级以及其对应的疾病进展[5]。而乳腺癌中与临床最密切相关的分子畸变之一是HER-2的过度表达，据统计15%～25%的浸润性乳腺癌中可出现HER-2过表达，并与较差预后有关，但是对HER-2靶向治疗反应良好[6]。并且根据Killelea等[3]统计研究发现乳腺癌最常见的分子亚型是ER+/PR+，所以本研究将ER及PR限定为阳性，减少研究受到其他因素的影响，从而能准确地通过分析临床病理学特征及钼靶的影像学表现来预估乳腺癌的恶性行为。

本研究从两方面进行分析，其中临床病理学特征包括肿块大小、年龄、病理学分型、淋巴结转移情况、胎次、哺乳史的有无六个指标，X线钼靶包括肿块有无、肿块是否伴钙化、肿块形态、肿块边缘、钙化有无、钙化形态、钙化的分布、血管是否增粗、周围腺体是否紊乱、皮肤增厚及乳头内陷情况十一个影像学指标，其中肿块大小、年龄、病理学分型、胎次、哺乳史的有无、肿块有无、肿块形态、钙化的分布、周围腺体是否紊乱、皮肤增厚及乳头内陷十一个指标与肿瘤组织中HER-2过表达无关，其中大部分与以前的分析研究一致。不一致的观点主要有，本研究认为肿块形态及钙化的分布与乳腺癌HER-2过表达无关，但有的文章[7]指出对于肿块形态及钙化的分布这两个X线钼靶影像学指标，簇状钙化多出现在ER+、PR+、HER-2-患者中，段样钙化更容易出现于三阳性乳腺癌患者钼靶中；而且类圆形、分叶状肿瘤多出现在三阳性乳腺癌中，不规则肿块更容易显示于ER+、PR+、HER-2-型中。分析不一致因素可能是由于所研究患者的样本量、对HER-2过表达的判定和主观因素等原因造成。

乳腺癌淋巴结转移与HER-2过表达均为预后差的独立因素之一。本研究结果发现HER-2过表达患者中更容易出现淋巴结转移，与Tong等[8]的研究所表明的HER-2的高表达促进了淋巴结转移观点一致。在Nathanson等[9]的文章中也提到，肿瘤大小、HER-2/neu过表达是淋巴结转移的独立预测因子。但姚娟等[10]的报导中也得出淋巴结转移情况与不同分子亚型之间没有关系，我们猜测可能是由于对于ER及PR的限定不同，所以导致了不同的结果。

在肿瘤是否伴钙化与HER-2过表达之间方面，丁茹等[11]的研究显示肿块伴钙化出现于HER-2过表达者几率高于阴性表达者，结论与本研究一致，而唐传姬等[12]的文章中则认为钙化伴肿块与HER-2过表达无明显相关性。而本研究中肿块边缘方面显示，在HER-2过表达乳腺癌患者中肿瘤边缘呈毛刺样改变者较多，毛刺样改变是乳腺癌在钼靶上的典型影像学征象，反映的是肿瘤组织向四周浸润的深度，更代表着肿瘤的恶性程度。Wang等[13]得出的结果中有伴随钙化灶的毛刺状边缘肿块更常见于HER-2表达乳腺癌患者中，这与本研究一致。

在钼靶中是否发现钙化及钙化形态与HER-2过表达之间方面，本研究结果是HER-2过表达患者中出现钙化更常见，在Bullier等人[14]的研究中显示HER-2过表达与乳腺癌钙化的显示相关。在Seo等[15]的文章中得出了钙化在HER-2/NEU过度表达的癌中更为常见(56%)，都与本研究结果一致。钙化形态上，Wang等[16]的报道显示，HER-2过表达者的细线形态更为常见。而刘小庆等[7]的研究显示与乳腺癌HER-2阴性对比，HER-2阳性乳腺癌出现砂砾状钙化更多见，与本研究所得出的结果一致。

HER-2过度表达在细胞水平上产生许多影响，包括细胞增殖、细胞存活、移动性和侵袭性增加，其中最重要的是通过增加血管内皮生长因子的产生而导致的新生血管生成[5]，而新生血管的生成在为肿瘤提供血管网、营养及氧气方面发挥了有效的作用，本研究分析了血管是否增粗与HER-2过表达之间关系，得出HER-2阳性乳腺癌中更多显示出血管增粗，可通过血管是否增粗情况反映HER-2表达情况。

综上所述，ER及PR阳性乳腺癌患者钼靶中淋巴结转移情况、肿瘤是否伴钙化、肿瘤边缘、钙化有无、钙化形态及血管增粗情况均能在一定程度上反映HER-2表达情况，希望在将来可作为预估乳腺癌生物标志物表达情况的一项检查之一，为临床乳腺癌患者治疗及评估预后提供方向。