系统性炎症相关指标中性粒细胞/淋巴细胞比值及血小板/淋巴细胞比值在根治性切除术后的胃癌患者的预后意义

张凤春 江 莺 刘照南 闫宁宁 崔洪全 徐迎春

胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别居全球第5位和第3位[1]。我国是胃癌高发国家，胃癌发病率及病死率均仅次于肺癌高居第二[2]，且确诊时往往已是中晚期，缺乏有效全身治疗手段，所以手术仍然是胃癌的主要治疗方式之一。但因胃癌患者往往营养状况差、进展迅速、预后差，因此，围手术期死亡率较高，寻找评估胃癌患者预后的关键指标可能有助于临床上对治疗方案的选择。随着肿瘤生物学的发展，肿瘤的发生与炎症反应相关性逐渐为人们所重视。近年来文献报道，炎症标志物已被应用于一些肿瘤的预后判断，如格拉斯哥预后评分(Glasgow prognostic score，GPS)[3]、中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio，NLR)[4]、血小板/淋巴细胞比值(Platelet lymphocyte ratio，PLR)[5]等均与胃癌患者的预后相关，但这些炎症性评分指标的临床应用尚不广泛。本研究采用多种炎症性评分指标对行根治性手术的胃癌患者预后进行评估，并与常规临床病理特征及围手术期并发症状况进行比较，以评估NLR、PLR是否为胃癌患者简单方便、有效的短期和长期预后标志。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2009年1月—2009年12月在上海仁济医院收治的经手术、未行新辅助治疗、术后病理证实为胃癌的临床及系统性炎症数据完整的患者240例，其中男156例，女84例，平均年龄62.85±11.43岁，范围23～89岁。所有患者手术方式均为D2根治术。病变位置：贲门41例，胃底4例，胃体42例，胃角31例，胃窦116例，残胃2例，全胃4例。病理分型：低分化腺癌72例，腺癌Ⅰ～Ⅱ级25例，管状腺癌50例，印戒细胞癌22例，粘液腺癌10例，未分化癌7例，鳞癌1例，腺鳞癌1例，混合性癌52例。分级：G110例，G258例，G388例，G49例，G1-24例，G2-330例。大体分型：隆起型15例，浅表型39例，凹陷型7例，Borrman Ⅰ型1例，Borrman Ⅱ型30例，Borrman Ⅲ型112例，Borrman Ⅳ型27例。根据AJCC第8版标准，进行术后TNM分期。通过门诊或住院定期复查、电话、短信、微信和电子邮件等方式随访总生存期(Overall survival，OS)，随访截止到2017年12月，随访时间范围3～108个月，平均40.62±28.32个月。

1.2 研究方法

胃癌患者术前一周内检测血常规、生化和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。炎症性评分指标包括NLR、PLR和GPS。NLR、PLR分界值的确定：按照受试者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲线确定临界值；NLR：<2.16为低NLR组，≥2.16为高NLR组；PLR：<125为低PLR组，≥125为高PLR组。GPS：CRP≤10 mg/L+血清白蛋白≥35 g/L计0分；CRP≤10 mg/L+血清白蛋白<35 g/L或CRP>10 mg/L+血清白蛋白≥35 g/L计1分；CRP>10 mg/L+血清白蛋白<35 g/L计2分。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，计量资料采用均数±标准差表示，两样本之间的差异采用t检验或秩和检验。生存分析用Kaplan-Meier乘积极限法，Log-rank检验比较两组生存期之间的差别。应用COX风险回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌患者术前NLR、PLR与临床病理因素的关系

低NLR组(NLR<2.16)125例(52.1%)，高NLR组(NLR≥2.16)115例(47.9%)。低PLR组(PLR<125)123例(51.2%)，高PLR组(PLR≥125)117例(48.8%)。比较两组患者的年龄、性别、GPS、病变位置、病理类型、组织学分级、大体分型、肿瘤浸润深度、淋巴结状态、TNM分期、脉管癌栓、神经浸润、切缘状态、细胞核相关抗原(Nuclear associated antigen，Ki-67)、P53(Tumor protein，P53)、表皮生长因子受体1(Epidermal growth factor receptor 1，EGFR)及表皮生长因子受体2(Epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表达，结果显示高NLR和高PLR组患者年龄大、GPS评分高、肿瘤浸润程度深、淋巴结转移多、TNM分期晚(P<0.05)。高NLR组切缘阳性比例高(P<0.05)(表1)。

表1 胃癌患者术前NLR、PLR与临床病理特征的关系

2.2 胃癌患者术前NLR、PLR与术后短期并发症及长期预后的关系

全组病例240例，术后74(30.8%)例发生吻合口出血、胃肠梗阻、肺部感染、腹腔感染、胆道感染等并发症，39(16.2%)例术中失血量大，需要输血支持。高NLR和高PLR组患者术中需要输血比例明显高于低NLR(74.4%vs. 25.6%，P<0.001)和低PLR组(64.1%vs. 35.9%，P=0.036)，高NLR组具有更多的术后并发症(66.2%vs. 33.8%，P<0.001)。高NLR和高PLR组患者术后放置胃管、腹腔引流管天数及总住院天数均高于低NLR和低PLR组，但差异无统计学意义(表2)。

至随访截止日共有149例患者死亡，31例患者存活，失访60例。采用Kaplan-Meier过程的乘积极限法检验NLR、PLR是否和患者OS有关。单因素分析显示，年龄、GPS、肿瘤部位、肿瘤浸润深度、淋巴结转移状态、TNM分期、脉管癌栓、神经浸润、NLR和PLR均与胃癌患者术后OS生存期相关(P<0.05)；高NLR组和高PLR组的OS低于低NLR和低PLR组(P=0.018和P<0.0001)(表3，图1)。

表2 胃癌患者术前NLR、PLR与围手术期相关因素的关系

2.3 COX回归分析胃癌患者预后的影响因素

根据单因素分析结果，将年龄、GPS、肿瘤位置、肿瘤浸润深度、淋巴结转移状况、脉管癌栓、神经浸润、NLR和PLR纳入COX多因素分析，结果显示GPS(P<0.001，HR=14.545，95%CI：7.773～27.216)和淋巴结转移状况是影响OS的独立预后因素(P=0.002，HR=2.108，95%CI：1.319～3.369)(表3)。

表3 影响胃癌患者总生存期的单因素及COX多因素分析

图1 NLR、PLR、GPS和TNM与胃癌患者总生存期的比较Figure 1 Comparison of NLR，PLR，GPS and OS in gastric cancer patients

3 讨论

系统性炎症反应与肿瘤发生、发展、侵袭以及转移密切相关[6]。炎症反应可导致机体免疫功能下降，淋巴细胞数量减少和功能缺陷。中性粒细胞等可通过促进血管生成和组织浸润而影响肿瘤的发生、侵袭、转移。肿瘤微循环中血小板也可通过释放血管内皮生长因子等，促进肿瘤血行转移[7]。血清中的炎性细胞和炎性蛋白水平可以反映机体的炎症反应，如NLR、PLR、GPS评分等。胃癌NLR、PLR的意义报道不一致，高NLR不仅是行手术治疗患者总生存时间的独立预后因素[8]，也与非手术治疗患者的较差预后相关[9]。但Xu等[10]的研究提示PLR与胃癌淋巴结转移、腹膜浸润及疾病分期有关，与生存期无关。目前GPS在胃癌患者中的研究尚少。Zhang等综合14项研究的Meta分析发现，GPS评分增加与胃部肿瘤淋巴转移、血管侵犯、脉管癌栓等肿瘤生物学上的侵袭性相关[11]，故本研究中综合分析了NLR、PLR与GPS及常规可能影响胃癌患者短期及长期预后因素。

既往研究对于胃癌NLR、PLR的界值没有统一的认识，介于2∶1～5∶1和100∶1～300∶1之间不等。Templeton等[12]进行的一项包含胃食管癌的Meta分析中位NLR分界值定义为4.0(1.9～7.2)。Gonda K等的研究中NLR分界值定义为3.0[9]。而Urabe M等研究则将NLR作为连续性数值型变量进行分析[8]。另一项包含8个研究的Meta分析中PLR分界值范围从125到300不一[10]。另有一些研究根据ROC曲线或中位数确立分界值[4]，所以，本研究根据ROC曲线，最后确定NLR=2.16、PLR=125为分界值。

NLR、PLR对于胃癌的短期预后价值，国内外的研究鲜有涉及，仅有日本学者回顾性分析了154例胃癌患者资料，发现术前高NLR组术后并发症发生率增高(11.3%vs. 2.7%，P=0.015)，术中输血的比例也明显增高(6.8%vs. 0，P=0.042)[13]。本研究中高NLR和PLR组患者术中需要输血比例明显高于低NLR和PLR组，且高NLR组具有更多的术后并发症，与上述报道一致。此外，本研究尚发现高NLR和PLR组患者术后放置胃管、腹腔引流管天数及总住院天数均高于低NLR和PLR组，但差异无统计学意义，尚需扩大样本量进一步研究。

NLR、PLR对于胃癌的长期预后价值，国内外的研究结果亦不一致，鲜有研究在同一组患者同时考量多个系统性炎症相关指标。Aldemir等[14]研究表明，对于接受手术及术后辅助化疗的早期胃癌患者，NLR不是影响预后的因素，而对于进展期患者，NLR是影响预后的因素。Aliustaoglu等[15]研究结果显示，根治切除术后局部晚期胃癌患者术前NLR是影响总生存期和无病生存期的独立预后因素。Lou等回顾了312例胃癌手术患者，选取PLR=106为分界值，高PLR者淋巴结转移多，是影响生存的独立预后因素，并联合年龄、肿瘤大小、分化程度等组成预后评分系统，在含有89例患者前瞻性研究中得到证实[16]。另一项日本学者研究，入组了224例不可手术进展期或复发转移晚期胃癌患者，纳入了包括NLR和GPS炎症因子。发现NLR而非GPS，是影响患者生存期的独立预后因素[17]。本研究结果显示：高NLR和PLR组与临床病理不良因素相关，具有相对更为凶险的生物学行为，与其他研究结果相似。单因素分析结果提示年龄、GPS、肿瘤部位、肿瘤浸润深度、淋巴结转移状态、TNM分期、脉管癌栓、神经浸润、NLR和PLR均与胃癌患者术后生存期相关；COX多因素分析，仅有GPS和淋巴结转移状况是影响OS的独立预后因素，考虑可能与本研究中患者例数偏少、TNM分期偏晚、年龄偏大及合并多种术后并发症有关。至于NLR与GPS对于预后评价孰优孰劣，也有学者联合NLR与GPS形成新的预后指数CNG(Combination of NLR and GPS，CNG)，回顾性分析了1 056例胃癌术后资料，发现CNG是影响预后的独立因素[18]。本研究提示系统性炎症相关指标NLR、PLR和GPS均为重要且简单可及的因素，特别是第一次在中国人群证实其对于短期内预测围手术期并发症等亦有重要意义。但这只是一个单中心回顾性研究，部分资料记录的完整性不足，可能影响结果，所以，尚需扩大样本量或设计精良的前瞻性大型队列研究来进一步确认。

综上所述，NLR、PLR是容易获得的有效的预后因素。术前高NLR、PLR者一般分期较晚，有较高的围手术期副反应及复发风险，本研究提示NLR、PLR用于术前评估有利于提高医生对于高危患者处理的警觉性，将胃癌患者群体划分出不同的风险等级，对高风险组加强规律的、更严格的随访，以期提高患者的疗效，最大限度降低治疗相关风险。