肝癌伴抑郁患者血清CRP、hs-CRP水平变化及其对预后的影响

赵凤娟 王 琪 任贇虹 韦珏伶 黎乐群 赵新华 唐 娟 游雪梅

肝癌位列全球癌症发病率第六位，癌症相关死亡率第三位[1]。我国肝癌患者大多数伴有不同程度的肝炎或肝硬化[2]，病情的复杂性以及不良预后常使患者并发抑郁情绪[3]。国内外研究显示，肝癌患者抑郁情绪的发生率可达39.2%～66.7%[4-5]。多项研究表明，在不同种疾病伴发抑郁的患者中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平显著升高[6-7]。CRP是机体内重要的炎性蛋白因子，在天然免疫过程中发挥重要的保护作用，是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白[8]。近年来，CRP与肝癌发生、发展和预后的关系受到越来越多的国内外学者关注[9-11]，更有学者已从分子层面研究其在体外促进肝细胞癌迁移侵袭的机制[12]。本研究通过医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS-D)、9条目患者健康问卷(9-item patients health questionnaire，PHQ9)评估251例肝癌肝切除术患者的抑郁状态，旨在探讨抑郁对肝癌患者血清CRP、hs-CRP水平及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年3月—2017年9月在广西医科大学附属肿瘤医院诊断为肝癌并首次接受肝切除术的患者251例。术前采用HADS-D、PHQ-9进行调查，根据量表评分分为抑郁组95例和无抑郁组156例，收集患者临床资料。其中男性215例，女性36例，年龄25～75岁，中位年龄49.22岁；有肝硬化的患者183例，无肝硬化的患者68例；有家族史的患者186例，无家族史患者65例；Child-Pugh A级137例，B、C级114例；BCLC分期A期128例，B、C期123例(表1)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)首诊肝癌患者，符合欧洲肝脏研究学会制定的肝癌诊断标准；(2)无严重心、脑、肺、肾、传染病等疾病；(3)年龄18～75岁；(4)小学及以上文化程度；(5)无家族性精神病史，既往无精神疾病史、无意识障碍，思维正常。排除标准：(1)合并其他部位肿瘤；(2)有自身免疫性疾病；(3)近两个月内有手术史；(4)近期有感染征象，如呼吸道感染、泌尿系统感染等。

1.3 抑郁状态评估

术前3天由取得国家心理咨询师证书的医护人员使用HADS-D和PHQ9量表对患者进行评估。HADS-D作为患者抑郁的筛查量表，以8分为临界值，HADS-D<8分为无抑郁，HADS-D≥8分为存在抑郁。患者抑郁程度的划分以PHQ-9评分为主：0～4分为无抑郁情绪，5～9分为轻度抑郁，10分及以上者为中重度抑郁。

1.4 样本采集和检测

符合纳入标准的研究对象于入院第二天早上抽取空腹静脉血3 mL，室温放置30 min，离心提取血清，采用免疫比浊法检测血清CRP、hs-CRP含量。

1.5 随访

通过电话、门诊和病历资料等方式对患者进行13～44.5个月的随访，随访截止到2018年10月15日随访率为87.25%(219/251)。统计两组患者截止时间为3年的无瘤生存期(DFS)和总生存期(OS)。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 纳入患者临床资料

肝功能分级、BCLC手术分期及是否存在大血管侵犯与肝癌的中位生存时间显著相关，高肝功能分级、BCLC分期和大血管侵犯患者的DFS和OS显著降低(P<0.05)(表1)。

表1 纳入肝癌患者临床资料

2.2 生存分析

随访结果显示，164例(抑郁组65例，无抑郁组99例)患者出现复发或转移，47例(抑郁组22例，无抑郁组25例)死亡。抑郁组患者DFS、OS低于无抑郁组(P<0.05)(图1)。多因素Cox回归分析显示，肝功能分级、BCLC分期、抑郁是影响肝癌预后的独立危险因素(表2)。

2.3 抑郁组与无抑郁组间术前肝功能指标的比较

抑郁组患者的血清CRP、hs-CRP、ALT、AST水平均高于无抑郁组(P<0.05)(表3)。根据患者术后复发情况进行亚组分析，无复发组抑郁患者仅hs-CRP平均水平显著高于无抑郁患者，复发组中抑郁患者CRP、hs-CRP、ALT、AST平均水平均高于无抑郁组(P<0.05)(图2)。

表2 肝癌患者预后影响因素的Cox回归分析

图1 抑郁对肝癌患者预后影响Figure 1 Effects of depression on prognosis of patients with live cancerNote：A.Effect of depression on disease-free survival in patients with live cancer；B.Effect of depression on overall survival in patients with live cancer

图2 抑郁患者CRP、hs-CRP、ALT、AST水平与复发关系比较Figure 2 Relationship between serum levels of CRP，hs-CRP，ALT and AST，and relapse in live cancer patients with depressionNote：Total.all patients with live cancer；No Relapse.The patients who did not relapse at last follow-up date；Relapse.Recurrent patients.

2.4 肝癌患者抑郁和生存时间与术前ALT、AST和CRP的相关性分析

Spearman相关分析显示，患者抑郁程度与血清CRP、hs-CRP水平呈正相关(P<0.05)，DFS、OS与血清CRP、hs-CRP水平呈负相关(P<0.05)(表4)。

表3 抑郁组与无抑郁组间术前肝功能指标的比较

表4 抑郁程度及肝癌患者预后与术前ALT、AST及CRP相关性分析

3 讨论

CRP是肝细胞在炎症反应中合成的一种急性反应蛋白，直接参与机体炎症过程。正常人体内含量较低，在机体出现损伤、炎症、应激及恶性肿瘤状态下，血浆CRP水平会迅速升高，且与机体损伤程度呈正相关[13]。Hs-CRP在体内低水平亦可被检测出来，是一种高度灵敏的急性时相反应蛋白，由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞形成，是反映机体内炎症反应的精确、客观指标[14-15]。CRP、hs-CRP作为机体炎性标志物，可以激活补体和加强吞噬细胞的作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在天然免疫过程中发挥重要作用。本研究结果显示，肝癌伴抑郁患者血清中CRP、hs-CRP水平显著高于无抑郁组，提示肝癌患者合并抑郁情绪可能与其体内炎症反应增强有一定的关系，这与其他学者研究结果一致[16-17]。原因可能是抑郁等负性情绪通过神经内分泌系统影响机体免疫功能，这些免疫细胞平衡紊乱又可导致细胞因子介导的慢性炎症。

目前，随着对恶性肿瘤研究的深入，炎症与恶性肿瘤的关系越来越被研究者们广泛关注[18-19]。研究发现，机体的免疫炎性反应是肿瘤发生发展的重要病理过程，与预后不良密切相关[20]。恶性肿瘤常常伴随炎症反应，而长期的慢性炎症也是引起细胞向恶性转化的主要原因。同时，恶性肿瘤细胞生长、侵袭邻近正常组织和肿瘤生长过程中发生的坏死均会对周围组织及细胞造成不同程度的损伤，并释放炎性介质导致机体炎症反应的发生，反过来炎症反应又会促使或加强恶性肿瘤细胞的生长和侵袭，进而加快其进展，导致预后不良。本研究结果显示，患者DFS、OS与其血清CRP、hs-CRP水平呈负相关，这与其他学者在肝癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤方面的研究结论相一致[21-24]。此外，还有研究表明：肝病患者血清中hs-CRP呈高表达，且其表达水平能良好地反映肿瘤的良恶与病变程度[25]。因此我们推测，炎症反应指标可以预测恶性肿瘤患者的预后。而肝癌患者机体全身微炎症状态可能会导致正常细胞的损伤和机体免疫功能的失衡，有利于肿瘤细胞的生长和侵袭[26]。其可能的机制为肿瘤细胞和肿瘤相关因子诱导炎性因子产生，这些炎性因子和趋化因子将会易化肿瘤生长、浸润、转移、血管生成，破坏宿主的免疫反应。

抑郁情绪可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的改变，促进神经内分泌改变及炎性因子释放，导致机体某些炎症因子(如CRP、肿瘤坏死因子α等)分泌异常[27]，介导非特异性炎症反应进程及免疫活性改变，从而影响恶性肿瘤的发生发展[28]。近年来，炎性学说在抑郁发生发展机制中的作用受到越来越多的关注[29-30]，相关研究指出在抑郁、敌视和愤怒等不良心理情绪下，伴随体内去甲肾上腺素水平的升高，血浆CRP也可显著增加，而且不良心理状态越明显，其血浆CRP水平也越高[31]。本研究结果表明，抑郁组患者的血清CRP、hs-CRP、ALT、AST水平均显著高于无抑郁组。原因可能是肝癌患者伴发抑郁时，促炎因子与抑郁情绪之间相互作用，形成恶性循环，破坏体内炎症状态的平衡，从而加重患者的肝损伤程度[17]，ALT、AST水平升高，影响患者的预后。

综上所述，抑郁情绪可能加重机体的炎症反应，导致肝癌患者血清CRP、hs-CRP水平升高，CRP是肝癌患者预后的独立危险因素。因此，肝癌患者早期血清CRP水平可作为预测其抑郁情绪发生与否的一项参考指标。若肝癌患者伴明显血清CRP升高，应及时评估患者抑郁情况，及早发现其抑郁状态，采取积极有效的干预措施，对改善患者预后有非常重要的意义。