及其对骨代谢的作用

常靓，李悦，蔡俏，王琦，周阳

甲状旁腺激素(PTH)是人体重要的激素之一，其主要功能是调节钙磷代谢。尿毒症患者肾功能衰竭，当肾小球滤过率小于60 ml/min时会出现继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism, SHPT)，失去对PTH有效地清除能力，导致PTH在体内积存，它的发生机制与低钙高磷的代谢紊乱、钙敏感受体下调及活性维生素D水平下降等引起PTH调节障碍相关，引起PTH水平升高[1]。骨代谢紊乱是尿毒症患者重要的并发症之一，高PTH水平可使成骨细胞和破骨细胞数量增多并且活性增强，提高骨形成和骨吸收的转化效率，使骨松质周围发生广泛纤维化[2-3]。现分析导致尿毒症患者甲状旁腺激素水平异常的危险因素，并观察其对骨代谢的影响，为今后的临床治疗提供指导依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年5月—2017年12月哈尔滨医科大学附属第一医院肾内科收治的尿毒症患者105例作为研究对象，男 61例，女44例，年龄29～67岁，中位年龄48岁，19例患者存在家族史。所有患者均有活性维生素D3冲击治疗史及透析史。病程6～47个月，中位病程为28个月。基础疾病包括慢性肾小球肾炎38例，糖尿病肾病29例，高血压肾病22例，多囊肾及其他肾脏疾病16例。诱因包括高血压、高血糖、泌尿系感染、药物毒性及其他诱因。合并症包括关节痛、肌无力、皮肤瘙痒、心脑血管疾病及贫血。

所有患者于入组前后均行低盐低脂低磷、优质蛋白饮食，均给予常规剂量的钙剂(碳酸钙1.0g，1次/d)口服，凡治疗过程中发现高钙血症则暂停补钙药物，待血钙恢复正常水平后再继续使用；依患者病情使用重组人促红细胞生成素、铁剂等药物治疗。72例患者B型超声证实存在一侧或两侧甲状旁腺增大。KDOQI指南建议血液透析患者甲状旁腺激素水平应维持在150～300 pg/ml，据此将患者分为正常PTH组39例(150～300 pg/ml)，高PTH组66例(>300 pg/ml)。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合慢性肾衰竭尿毒症期的诊断标准，确诊为慢性肾衰竭尿毒症期，行血液透析治疗且PTH≥150 pg/ml；②年龄大于18周岁；③精神正常，自愿参加本次试验，能配合完成各项临床指标检测。(2)排除标准：①恶性肿瘤史；②原发性甲状旁腺功能亢进或功能减退；③既往接受过甲状旁腺全切或次全切除术的患者；④多器官功能衰竭的患者；⑤近期发生过感染、出血、创伤的患者。

1.3 透析方法 所有患者均采用动静脉内瘘或股静脉置管透析， 使用德国 Gambro Dialysatoren GmbH 公司生产的金宝GFSPlus12型号透析机透析， 德国 Fresenius Medical Care AG&Co.KGaA 公司生产的费森尤斯 F6HPS/ F7HPS 型号聚砜膜透析器，膜材料为聚砜膜，消毒方式为流动蒸汽消毒法，有效面积为 0.8～2.2 m2。每周透析2～3次，每次透析4 h。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 一般资料收集：包括患者透析龄、原发病、肝功能、电解质、血脂、血红蛋白、二氧化碳结合力(CO2CP)等，于治疗前采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心(美国贝克曼库尔特,Allegra X-22)取血清-70℃条件下保存待测，生化指标采用全自动生化分析仪测定(美国贝克曼库尔特,AU480)。

1.4.2 PTH测定： 各组受试者均于空腹12 h后于晨8：00抽取肘静脉血2 ml，使用冷冻离心机取血清，使用全段甲状膀腺激素测定试剂盒(化学发光法，生产厂家为Siemens Healthcare Diagnostics Inc)，对尿毒症患者甲状旁腺激素清除情况进行检测。

1.4.3 骨代谢指标检测：碱性磷酸酶(ALP)、血钙(Ca)、血磷(P)采用全自动生化分析仪测定(美国贝克曼库尔特,AU480)。

1.4.4 肾功能检测：血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿素均采用全自动生化分析仪测定(美国贝克曼库尔特,AU480)。

2 结 果

2.1 基线资料比较 2组患者性别、透析龄、CO2CP、C反应蛋白(CRP)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而年龄、BMI、原发疾病、诱因、合并症、家族史和丙氨酸氨基转移酶(ALT)在2组中差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 肾功能比较 血清SCr、BUN水平正常PTH组均低于高PTH组(P均<0.01),见表2。

2.3 相关性分析

2.3.1 影响PTH水平升高的单因素分析：以 PTH 的实测值为因变量，以表1、2中差异具有统计学意义的因素为自变量，进行单因素分析 ，进一步筛选影响PTH 水平的因素，结果显示PTH 水平与透析龄、SCr、CO2CP、Hb、CRP具有相关性(P<0.01)，见表3。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者肾功能指标比较

2.3.2 PTH水平影响因素Logistic回归分析：取表3中变量P<0.05者进行Logistic回归分析，结果显示PTH水平升高与透析龄、BUN、SCr、CO2CP、CRP具有相关性(P<0.05)，见表4。

2.4 PTH水平对骨代谢指标影响 结果显示PTH水平与患者ALP、Ca和P水平有关(P均<0.05)，PTH水平越高 ，Ca水平越低(t=2.250，P=0.035)；PTH水平越高，P水平越高(t=-5.706，P<0.001)，见表5。

表3 影响PTH水平升高的单因素分析

3 讨 论

PTH是重要的尿毒症毒素之一，慢性肾衰竭患者普遍存在PTH水平异常[4]，PTH水平过高可造成全身多器官功能紊乱及软组织钙化。相关研究指出继发性甲状旁腺功能亢进的终末期肾病患者发生心脑血管意外、猝死几率明显高于PTH正常的终末期肾病患者[5]，终末期肾脏病患者PTH水平与患者心脑血管疾病发生率及病死率呈U型分布，PTH水平高于500 pg/ml的患者，其病程中出现心脑血管意外、猝死的几率明显增加[6]。因此积极控制尿毒症患者的PTH水平对其治疗尤为重要。本研究对影响PTH水平的相关因素进一步单因素及Logistic回归分析，结果显示透析龄、SCr、BUN、CO2CP、Hb、CRP为PTH水平的影响因素。

表4 PTH水平影响因素Logistic回归分析

表5 2组患者骨代谢指标比较

本研究分析结果显示，高PTH组女性患者人数明显多于正常PTH组，在正常PTH组中，男性多于女性。既往关于性激素与PTH 水平的相关性研究发现，体内雌激素水平与 PTH 水平呈反比，主要机制为雌激素可促进机体对钙的吸收，提高血钙水平，抑制 PTH 的合成，有效缓解患者继发性甲状旁腺功能亢进症[6]。老年女性患者绝经后，体内雌激素水平下降，不能有效抑制 PTH的生成，导致老年女性患者继发性甲状旁腺功能亢进症的发病率高于男性[7]，该机制与本研究结果密切相关。本研究中原发病为慢性肾小球肾炎患者人数最多，提示尿毒症患者最常见发病原因为慢性肾小球肾炎，这与既往罗君华[8]研究结果相符，但原发病对尿毒症患者PTH差异影响不大，差异无统计学意义。生化指标BUN及SCr水平与肾功能的恶化程度直接相关[9]，BUN及SCr水平越高，患者肾功能越差，PTH水平升高，PTH和血磷的清除率越差，进而加重继发性甲状旁腺功能亢进症，本研究结果显示，高PTH组患者SCr明显高于正常PTH组患者(P<0.001)，与之前研究相符合。尿毒症患者肾小管分泌H+和重吸收HCO3-的能力减弱，可导致患者出现代谢性酸中毒，当机体出现代谢性酸中毒时，其活性维生素D合成能力减弱，刺激甲状旁腺细分泌PTH，加重患者继发性甲状旁腺功能亢进症[10-11]，本研究结果显示，高PTH组患者CO2CP明显低于正常 PTH 组患者(P<0.001)。贫血是SHPT的常见并发症，由于慢性肾衰竭患者往往伴随肾性贫血症状，其主要机制是肾功能衰竭时其合成促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的能力降低，研究表明肾衰竭患者贫血程度随肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降低而加重，从而说明患者的贫血程度也反映了 GFR 降低程度。肾功能恶化加重了 PTH 在体内的蓄积，导致 PTH 水平增高，过高的 PTH 水平可抑制体内血红细胞生成，加重慢性肾衰竭患者肾性贫血症状[12]，患者的肾性贫血症状与PTH 水平相互影响，形成恶性循环。本研究结果显示，高 PTH 组患者 Hb 低于正常 PTH 组患者，说明随着患者肾性贫血加重，PTH 水平呈增高趋势。本研究中高 PTH 组患者 CRP 高于正常 PTH 组患者，炎性反应刺激能够使肾小球硬化、肾小管弹性减弱，且炎性因子可刺激肾小球系膜细胞增生、内皮细胞通透性增加，进一步引起肾损伤。既往研究表明，营养不良的尿毒症患者甲状旁腺功能低下的发生率高于营养情况正常的患者，本研究结果显示高蛋白、高三酰甘油的患者PTH水平较高。

尿毒症患者普遍存在骨代谢异常，继发性甲状旁腺功能亢进症，血管钙化等并发症，引起患者神经、骨骼、血液等多系统损害，严重影响患者的生活质量[13-15]。临床上对于PTH大于500 pg/ml的患者可诊断为高转化型骨病，高转化型骨病也称甲状旁腺功能亢进性骨病，其主要的病理学特征是骨松质及骨皮质周围出现广泛纤维化[16]。ALP主要分布在人体骨骼、肌肉、肝、肾等组织器官内，当肾衰竭患者出现肾性骨病或横纹肌溶解时，可出现ALP的升高[17]。本研究结果显示，高PTH组ALP水平明显高于PTH正常组，该结果提示患者ALP水平随PTH水平的升高而升高。血Ca、血P是重要的骨代谢指标，尿毒症患者普遍伴有低钙血症、高磷血症，临床中可通过观察2项指标评估患者的病情严重度。终末期肾脏病患者由于体内活化维生素 D 合成不足，其对钙的吸收较差，并且终末期肾脏病患者普遍存在高磷血症，刺激甲状旁腺激素的过度分泌，导致患者出现继发性甲状旁腺功能亢进症，PTH可促进骨骼中的钙离子入血，对骨骼有“破骨”作用，机体反馈性生成降钙素，降钙素可促进血液中的钙离子进入骨骼，对骨骼起“成骨”作用，通过上述调解维持骨骼中钙离子的含量，但体内分泌的降钙素进一步降低了血液中的钙浓度，加重了患者的低钙血症[18]。本研究结果显示PTH水平与患者Ca和P水平密切相关，Ca水平越低，P水平越高，PTH水平越高。并且过高的PTH水平促进骨骼中的钙磷释放入血，进一步加重高磷血症，形成恶性循环。

综上所述，尿毒症患者PTH过高与多种因素密切相关，这些因素相互作用、相互促进，形成恶性循环，加快了疾病的进展。因此，明确影响尿毒症患者PTH过高的相关因素，进行有针对性的治疗，是将来研究中的重要任务。但本研究的结果仍需严格的前瞻性研究来补充，并进行进一步的研究认证。

利益冲突：无

作者贡献声明：

常靓：课题设计，整理资料，论文撰写；李悦、蔡俏：表格设计，统计学分析；王琦：临床资料搜集；周阳：提出思路，修改论文