恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗慢性乙型肝炎患者疗效及其对肝功能、肝纤维化和炎性反应的影响

李丽萍，闻名，刘长明，卢瑾，占春玲，李向军

流行病学调查显示[1]，随着人们生活水平的提升及生活方式的改变，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的发病率逐年上升。CHB是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引发的临床疾病。HBV在体内的复制对肝细胞形成持续性损伤，引发肝纤维化，严重时造成肝硬化，甚至肝癌。目前常用抗病毒治疗CHB，其中恩替卡韦可显著抑制HBV DNA复制，是临床抗HBV一线用药。但是临床实践显示[2-3]，单纯抗病毒对CHB的治疗效果不佳。水飞蓟宾是水飞蓟素的主要活性成分，具有稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶系统、恢复肝功能、提高免疫功能的作用[4]。现观察恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗CHB患者疗效及其对肝功能、肝纤维化和炎性反应的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年4月—2018年1月长沙市第一医院感染科治疗CHB患者127例的临床资料，按照治疗方法的不同分为对照组(57例)和联合组(70例)。对照组男30例，女27例，年龄27～55(38.16±3.48)岁；病程1～6(4.59±2.73)年；基础病：高血压9例，糖尿病4例，冠心病3例；既往治疗史：规律治疗27例，无规律治疗30例。联合组男39例，女31例，年龄26～55(38.09±3.51)岁；病程1～6(4.46±2.81)年；基础病：高血压12例，糖尿病4例，冠心病7例；既往治疗史：规律治疗38例，无规律治疗32例。2组患者在性别构成、年龄和病程等临床资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：符合2015年中华医学会修订的“慢性乙型肝炎防治指南”诊断标准[5]；近1个月内未使用免疫调节剂者；未接受过抗病毒治疗者；无肝毒性药物服用史；无酒精、药物依赖者；依从性良好者。(2)排除标准：同时合并其他肝炎病毒感染者；患有酒精性肝病、自身免疫性肝炎、遗传性肝病者；恶性肿瘤者；免疫系统疾病者；心脑血管、糖尿病者；过敏体质者；妊娠或哺乳期妇女；精神障碍者。

1.3 治疗方法 2组均予营养、保肝等常规治疗。对照组口服恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)0.5 mg/次，1次/d。联合组在对照组基础上联合水飞蓟宾(天津天士力圣特制药有限公司生产)2～4粒/次，3次/d。2组患者均治疗48周。

1.4 观察指标与方法 于治疗前后患者清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，置于不含抗凝剂的离心管中，静置30 min后，离心取血清并置于-20℃冰箱中待测。

1.4.1 肝功能检测：采用全自动生化分析仪检测血清总胆红素(total bilirubin，TBil)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸转氨酶(aspartic transaminase，AST)和白蛋白(albumin，Alb)。

1.4.2 肝纤维化指标检测：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清透明质酸(HA)、黏连蛋白(LN)、IV型胶原(IVC))。

1.4.3 炎性因子检测：采用ELISA检测血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清γ-干扰素(interferon -γ，IFN-γ)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。

1.4.4 不良反应：观察记录治疗过程中发生的不良反应。

1.5 临床疗效评价标准[5]根据乏力、腹胀、腹水等临床症状改善情况及肝功能指标下降幅度，将CHB患者的临床疗效分为显效(症状改善显著，指标下降>50%)、有效(症状明显改善，指标下降25%～50%)和无效(症状未见改善甚至加重，指标下降<25%)。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合组临床疗效总有效率为92.86%，高于对照组的75.44%(P<0.05)，见表1。

2.2 血清肝功能指标比较 治疗前，2组患者肝功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组TBil、ALT和AST水平均下降，Alb水平均升高，联合组变化幅度大于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 血清肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者的肝纤维化指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的HA、LN和IVC水平均下降，且联合组下降幅度大于对照组(P均<0.01)，见表3。

2.4 血清炎性因子比较 治疗前，2组患者的炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的IL-6、TNF-α和TGF-β水平均下降，INF-γ水平均升高，且联合组改善幅度大于对照组(P<0.01)，见表4。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

表3 2组治疗前后肝纤维化指标比较

表4 2组治疗前后炎性因子比较

2.5 不良反应 2组患者治疗期间未发现心、肾功能损害及其他不良反应。

3 讨 论

CHB具有较强传染性，临床上普遍认为CHB的发病机制在于，HBV病毒侵袭肝脏，并在肝细胞内大量复制，使机体产生抗原性物质，刺激免疫系统，造成免疫损伤[6-7]。且HBV对肝细胞的病理损害过程持续进行，目前并无有效治疗方法。临床实践显示[8]，若病毒控制不及时，患者病情将进一步恶化，炎性反应持续存在，最终导致肝硬化甚至肝细胞癌等严重疾病。因此，抑制HBV复制，减轻肝纤维化，减缓肝功能衰竭，从而改善CHB患者生活质量和生存时间。临床上的抗病毒药物种类较多，恩替卡韦是常用的一种鸟嘌呤核苷酸抗病毒药物，具有起效快、耐药性低、不良反应少、抗病毒作用强等优势[9-11]。水飞蓟宾作为纯天然黄酮类化合物水飞蓟素的主要活性成分，因具有具有稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶系统、恢复肝功能、提高免疫功能的多重作用，在抗脂质过氧化、抗纤维化等多种临床治疗中被广泛应用[12]。

药理学研究报道显示[13]，水飞蓟宾胶囊可显著缓解由D-氨基半乳糖、四氯化碳等引发的小鼠肝损伤，恢复降低的血清AST和ALT、TBil水平。上述因子均是临床上常用的监测及评价肝功能的主要指标[14-18]。本文研究结果证实，联合治疗的患者TBil、ALT和AST水平均下降，Alb水平均升高。提示联合治疗可显著改善CHB患者的肝功能。水飞蓟宾具有抗纤维化作用，保护肝细胞酶系统，使肝细胞膜稳定。此结果与多项相关文献报道结果相一致[19]。

肝纤维化是CHB发展为肝硬化的必经阶段，在HBV的影响下，机体免疫系统的各种细胞因子被活化，肝脏发生局部炎性反应和肝纤维化。此外，大量细胞外基质合成，引发肝纤维的发生和发展。研究显示[20]，HA、LN和IVC符合肝纤维化发生发展阶段性，是临床常用的评价肝纤维化发展程度的指标。本文结果显示，联合治疗的CHB患者HA、LN和IVC水平均下降。恩替卡韦联合水飞蓟宾改善炎性状态的同时，可抑制肝星状细胞活性和细胞外基质合成，发挥抗肝纤维化作用，而且在治疗期间患者未出现不良反应。

TNF-α和TGF-β作为机体肝脏炎性反应的介质，参与肝纤维化的转变过程，并且可诱导IL-6等其他炎性因子的产生[21]。肝脏的炎性反应在TNF-α、TGF-β和IL-6等炎性因子的共同促进下，加速肝脏的病变。研究结果表明，联合治疗的CHB患者IL-6、TNF-α和TGF-β水平均下降，且下降幅度高于单纯恩替卡韦治疗的患者。提示CHB患者在联合治疗下炎性反应明显缓解；同时联合治疗患者INF-γ水平上升明显，进一步证实联合治疗具有减少炎性因子水平的作用。恩替卡韦进入人体后，在磷酸化作用下转化成可与HBV多聚酶相结合的三磷酸盐，从而减少三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷酸与HBV多聚酶的结合，使病毒逆转录酶的活性得到有效抑制。

综上，恩替卡韦联合水飞蓟宾可显著改善CHB患者肝功能和炎性状态，降低肝纤维化水平，且安全性良好，值得临床推广。

利益冲突：无

作者贡献声明

李丽萍：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；闻名、刘长明：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;卢瑾：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;占春玲：进行统计学分析;李向军：课题设计，论文撰写