缬沙坦和阿法骨化醇联合治疗糖尿病肾病的疗效研究

徐璐璐

河南大学第一附属医院内分泌科室，河南 开封 475000

在我国，随着人们生活水平的改善和饮食结构的调整，糖尿病发病率逐年增加，糖尿病各种并发症也迅速发展，并严重影响人民群众生命健康，糖尿病肾病(diabetes nephropathy，DN)作为糖尿病慢性并发症之一，已越来越被人们重视。糖尿病肾病是主要的糖尿病微血管病变之一，也是终末期肾病的首要病因 。若在进行常规检查中发现糖尿病患者在肾脏方面出现损害严重的现象，将会产生持续性蛋白尿症状，最终将导致肾脏损害程度日益加快等问题[1,2]。早期DN也称微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)期，是DN发展到临床阶段前的过渡阶段，MAU进一步发展即进入不可逆时期。因此，需积极治疗MAU，本次研究将采用联合治疗糖尿病肾病，使用ARB和维生素D药物进行治疗，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARB)缬沙坦已经被证实有降低糖尿病肾病患者尿微量清蛋白排泄率的作用，而广泛应用于糖尿病肾病的治疗[1]，而维生素D能通过多途径，对DN患者发挥肾脏保护作用；考虑与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin - angiotensin aldosterone system，RAS)、氧化应激、炎症反应、足细胞损伤相关，现联合治疗并治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2015至2017年在我院内分泌科门诊就诊或住院治疗的100例2型糖尿病肾病患者为研究对象。所有病例均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准，选择符合下面其中一项异常并肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)；①肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)＞3个月，有或无GFR异常。②GFR＜60mL/(min·1.73m2)＞3个月，有或无肾脏损伤证据。排除标准为：①泌尿系炎症；②肿瘤；③急、慢性肾炎；④肾病综合症；⑤系统性红斑狼疮；⑥急性肾功能衰竭；⑦肾移植术后；⑧严重心功能衰竭；⑨肝功能衰竭；⑩其他应激、危重情况。上述患者按1：1随机数字表法分为缬沙坦治疗(简称观察组)组和缬沙坦联合阿法骨化醇治疗组(简称联合对照组)，每组50例。观察组男性22例，女性28例，平均年龄(49±10)岁；对照组男性27例，女性23例，平均年龄(47±9)岁。2组患者在性别、病程、体质量指数、血糖、血脂方面，差异无统计学意义(P＞0.05)，具可比性。

1.2 方法 2组患者入选后即予以糖尿病饮食控制，健康教育，适量运动及常规降糖方案以及伴发疾病的治疗。观察组在此基础上加用缬沙坦胶囊(80mg/粒，天大药业珠海有限公司)80mg，1次/d，口服；对照组联合缬沙坦胶囊和阿法骨化醇胶丸(0.25μg/粒，南通华山药业有限公司)0.5μg，1次/d，口服，疗程为8周 。

1.3 监测指标 监测2组患者治疗前、后在空腹测状态下对血糖，血压，尿微量白蛋白进行检测，结果显示空腹血糖值≤7.0mmol/L，餐后2h血糖值为≤11.1mmol/L，两次对血压进行检测获得的检测结果可发现，两次检测均能将血压值有效控制在130/80mmHg以下。并检测尿微量白蛋白排泄(urinary albumin excretion rate，UAER)的变化 。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计学软件包对数据进行录入和分析。计量资料采用表示，2组间比较用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2组患者治疗前后UAER、血糖和血压的比较，如表1，经过治疗，2组患者的指标均较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表 1 治疗后2组患者各项检测指标比较Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

表 1 治疗后2组患者各项检测指标比较Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

注： 治疗前后比较, P＜0.05

组别 例数(n) 血糖(mmol/L)UAER(μg/min)观察组 50 6.9±0.9 138.4±16.5 156±25对照组 50 6.0±0.6 135.2±15.2 82±20 SBP(mmHg)

3 讨论

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)在欧美等发达国家中已位居终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)病因的首位。在我国也是ESRD病因之一[3]，它的发生是代谢紊乱 、激素分泌失衡 、肾脏血流动力学改变，以及凝血机制异常对肾小球损害等多种因素共同作用的结果[4]。并且糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症，其临床表现以蛋白尿为主。患者一旦进入临床期糖尿病肾病，往往伴随高血压，肾小球滤过率开始以每月1mL/min的速度下降，肾小球滤过率的下降速度与蛋白尿及其程度直接相关，故糖尿病肾病的治疗强调控制血糖、控制血压、纠正脂质代谢紊乱、减轻蛋白尿、保护肾功能和积极治疗并发症等综合治疗。

现在研究发现DKD发生和进展的重要因素之一是RASS系统的激活和高血糖引起的氧化应激，糖尿病患者肾小球内压力过高，系膜细胞内RASS成分表达过高，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)产生增多，其通过血流动力学及非血流动力学途径破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿，进一步导致肾小球及肾小管间质损害，高血糖状态下血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因表达增高，尤其ATⅡ是高血糖引起肾脏损伤的重要介质，是导致DN的关键因素。目前RASS阻断剂已作为治疗DKD的主要措施，而限制RAS疗效的一个主要因素是突发肾素反馈性抑制导致代偿性的肾素增加。另外，足细胞是位于肾小球基底膜上的高度分化的上皮细胞，它是肾小球滤过的最外层。足细胞损伤与蛋白尿的发生和发展有关系。蛋白尿可导致DKD恶化发展成ESRD。因此，DKD被视为“足细胞细胞病”，被认为是蛋白尿形成及肾小球硬化的启动机制之一。

近年来，越来越多的证据表明，维生素D除能调节钙磷代谢平衡外，还能通过多种机制对肾脏起保护作用。阿法骨化醇是维生素D的活性形式，主要通过对骨、肾、肠等靶器官作用来维持钙磷水平的稳定，可通过与各组织中维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)相互作用发挥生物学功能活性.维生素D是一种在人类组织器官广泛表达的类固醇激素。不仅对调节钙磷代谢发挥着经典的调节作用，同时在免疫调节、炎症反应等方面发挥着重要的生物学效应 。风湿、类风湿、原发性肾小球肾病、糖尿病肾病、高血压肾病、系统性红斑狼疮等疾病，多为未分化结缔组织病变，患者多数存在维生素D缺乏。维生素D对改善糖尿病肾病有显著影响。阿法骨化醇在CKD治疗过程中最重要的功能是激发重建机体内免疫功能，降低免疫复合物在体内生成，减轻对肾单位损害，实现干预CKD进入ESRD期。①诱导产生耐受性抗原呈递细胞；②减少效应细胞(Th1、CD4)；③增加抑制细胞(Th2、CD8)；④增加抗炎细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-8)。

维生素D可以从多个机制对胰岛β细胞发挥作用，改善胰岛素抵抗，如调节胰岛β细胞功能、胰岛素的产生及通过胰岛素受体基因提高胰岛素的反应[5]。且维生素D及其类似物可通过负性调节抑制肾素的表达从而发挥保护肾脏的作用，表现为活性维生素D可明显降低肾素基因启动子的活性，直接抑制肾素的表达。其分子生物学机制是1,25-二羟维生素D3破坏肾素合成的cAMP信号通路而参与调节[6]，并且有文献显示，1型糖尿病肾病患者中使用维生素D类似物治疗组比安慰剂对照组尿白蛋白尿排泄率减少18%，提示维生素D能够有效减轻白蛋白尿[7]。肾脏病患者因1-d羟化酶的系统障碍，因此普遍存在维生素D的不足及缺乏。根据Diaz等[8]研究表明，维生素D的不足或缺乏与DKD的发生存在独立相关性。本研究证，实阿法骨化醇能用于治疗2型糖尿病肾病。可能的机制有减少系膜细胞增殖以及炎性因子的分泌，保护足细胞，阻断RAS系统的过度激活等[9]。

缬沙坦能扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压、高灌注、高滤过压，同时还能抑制肾基质纤维化、增加机体IS、降低心脑血管病病死率、减少蛋白尿。本研究还发现，联合应用维生素D和ARB可以进一步减轻DN患者的蛋白尿。

综上所述，阿法骨化醇可能通过抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)、系膜细胞增殖、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积、炎性因子分泌和保护足细胞等途径改善DN的病理生理过程，减轻DN患者的蛋白尿。联合应用阿法骨化醇和ARB，可更有效阻断RAS激活对肾脏的损害，起到协同作用，减轻DN患者的蛋白尿。