持续性不明部位妊娠一例并文献复习

荐桂丽，任玉环，南连玲，刘会芳，张玉芳

不明部位妊娠（pregnancy of unknown location，PUL）指停经妇女妊娠试验阳性，经阴道超声检查宫内、宫外均未见孕囊的一种妊娠状态[1]。在临床中有些PUL患者可能最后发展为持续性不明部位妊娠（persisting pregnancy of unknown location，PPUL），超声未确定孕囊位置，监测血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）轻微升高或处于平台期，血hCG＜500mIU/mL或者上升，但＜2000 mIU/mL，有个案报道血hCG＞2 000 mIU/mL，需要进一步行药物或手术处理，血hCG方可降至正常[2-3]。PPUL是PUL的一种临床结局，临床不多见。现将青海大学附属医院（我院）妇科2018年11月14日收治的1例PPUL患者的临床资料结合文献复习报告如下。

1 病例报告

患者女，38岁，孕3产1，因停经48 d，阴道少量出血2 d，于2018年11月14日拟诊“异位妊娠”入院。患者平素月经规律，14 岁初潮，月经 4～5 d，周期 28～30 d，量中等，无痛经。末次月经2018年9月28日，色量同前。患者停经42 d时自测尿妊娠试验阳性，无明显恶心、呕吐等不适，11月9日测血hCG为26.79 mIU/mL，因hCG水平较低建议隔日复查，11月12日复查血hCG为117.05 mIU/mL，行妇科彩色超声提示：盆腔少量积液。患者无腹痛、阴道出血及腰背部疼痛，无肛门坠胀感等不适。11月14日患者诉阴道少量出血，再次复查血hCG为163.96 mIU/mL，考虑“异位妊娠”收入院。患者既往体健，无手术史，未采取避孕措施。入院查体生命体征平稳，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。妇科检查：外阴发育正常，经产式；阴道畅，见少许血性分泌物；宫颈肥大，糜烂样改变，无摇举痛；宫体后位，稍大于正常，活动可，压痛阴性；双侧附件未触及异常。

入院后于11月16日查血hCG为212.94 mIU/mL，雌二醇138 pg/mL，泌乳素50.7 pg/mL，孕酮 9.61 pg/mL。11月19日复查血hCG为523.58 mIU/mL。于11月22日复查血hCG为961.01 mIU/mL，给予甲氨蝶呤药物保守治疗。经评估患者身高155cm，体质量46 kg，计算体表面积1.416 m2，根据单次剂量肌内注射常用50 mg/m2计算，给予甲氨蝶呤70 mg肌内注射一次，在治疗第4日和第7日测血hCG。11月26日复查血hCG为1 672.56 mIU/mL，行阴道彩色超声提示：盆腔积液，未做处理。11月29日复查血hCG为2 043.51 mIU/mL，比11月22日的血hCG水平明显升高，目前患者无阴道出血及腹痛症状，故继续观察。12月1日复查血hCG为2 520.18 mIU/mL。12月3日患者自诉腹痛，复查血hCG为3 261.00 mIU/mL，复查阴道彩色超声提示：宫腔内未见妊娠囊，左侧附件区见35 mm×23 mm实性稍低回声结节，子宫直肠陷凹探及游离液体最大深度12 mm。患者血hCG值持续升高，阴道彩色超声提示宫腔内未见妊娠囊，左侧附件区有实性稍低回声结节，考虑异位妊娠诊断基本成立。因患者血hCG持续性升高且＞2 000 mIU/mL，有盆腔积液和腹痛症状，故有手术指征。完善相关检查，无手术禁忌证，于12月3日急诊在气管插管全身麻醉下行腹腔镜探查术。术中见：子宫前位、饱满、表面光滑，左侧卵巢与左侧输卵管伞端黏连形成3cm×3cm×2cm大小包块，予血管钳及无损伤钳钝性剥除包块，分离过程中包块破裂，见黄色黏稠状液体流出，未见妊娠病灶。术中反复探查右侧卵巢、右侧输卵管、肠管、大网膜等未见妊娠病灶。术中在左侧卵巢与左侧输卵管伞端粘连处注射20 mg甲氨蝶呤，术后将剥离的组织送检，病理回报：送检组织为黄体出血，另见少许输卵管组织。12月4日复查血hCG为2 068.67 mIU/mL，12月8日复查血hCG为1 892.56 mIU/mL，12月11日复查血hCG为771 mIU/mL，继续给予甲氨蝶呤对症治疗1次；12月15日复查血hCG为367 mIU/mL，行阴道超声见少许盆腔积液。12月18日复查血hCG为310.95mIU/mL，hCG下降不满意，遂给予口服米非司酮20 mg治疗1次。2018年12月20日复查血hCG为295.33 mIU/mL，隔日复查血hCG为261 mIU/mL，复查阴道超声未见异常。hCG下降平稳，无临床症状，患者要求出院，嘱患者出院后定期随访，出院6周后复查hCG降至＜5 mIU/mL。

2 讨论

在PUL中，连续2次监测血hCG＞2000mIU/mL，或间隔48 h血hCG水平上升小于1.66%，或在连续2次监测中血hCG保持在稳定水平，此时行清宫术，术后病理检查未发现宫内妊娠囊[4]。PUL是一种妊娠状态，并不是最终的诊断。据报道，在经验丰富的超声科医生的检查中，大部分可以通过超声检查明确诊断为“宫内妊娠或异位妊娠”，而仍有10%处于妊娠早期的孕妇不能通过超声检查明确诊断，此时将这类患者归类到PUL[5]。目前对于PUL的分类及临床结局还未有统一的定论。PUL的临床结局可以分为宫内妊娠、异位妊娠、流产型不明部位妊娠和PPUL。因PUL有多种临床结局，且各种结局的风险不同，因此临床医生需通过各种辅助检查方法寻找孕囊位置，尤其是PPUL，因其临床表现缺乏特异性，且多种辅助检查找不到妊娠囊位置，故诊断困难，容易误诊，在临床上如果治疗不及时，可导致妊娠囊破裂或妊娠部位的出血、坏死，可危及患者生命。在临床中通常需要结合定期连续监测的血hCG值、孕酮值和阴道超声结果进行诊断及治疗。据报道，在PUL的病例中，PPUL的发生率约占1.6%或1.7%[6]。最初，大多数临床学者认为PPUL患者是被超声遗漏的异位妊娠，因此被纳入异位妊娠组；后来，又有研究表明PPUL可能代表了女性患有持续性宫内滋养细胞疾病或被经阴道超声检查遗漏的异位妊娠；最近，又有学者提出符合短暂性PPUL患者的条件最终应被纳入不可见的异位妊娠。Barnhart等[3]将PPUL分为：未见病灶的异位妊娠（清宫术后hCG水平持续存在或升高）；治疗后PPUL（没有明确妊娠部位给予对症治疗）；自行吸收的PPUL（清宫术后病理学没有发现绒毛组织，在期待治疗过程中hCG水平下降至正常）；宫内妊娠（清宫术后发现绒毛组织）。关于PPUL的发病原因仍未阐明，可能的原因有：早期孕妇体内激素水平低，合体滋养细胞发育不良且数目少，血供差，难以维持妊娠囊生长发育；受精卵在输卵管蠕动和上皮纤毛推动下向宫腔移动，同时进行有丝分裂并发育成桑葚胚后，进入宫腔形成早期囊胚，囊胚的透明带消失后开始着床。在受精卵游走至宫腔内着床过程中，具有分化潜能的全能细胞脱落，这些细胞可能脱落种植到盆腹腔脏器、大网膜、腹膜甚至腹壁上，因妊娠囊小在术中难以探查全面并被找到。

PPUL在临床中发生率较低，而且其临床表现、诊断及治疗目前没有明确的标准，然而患者的期望又高，所以给临床医生带来很大的困境。PPUL临床上多以停经后腹痛、阴道出血就诊，此时应该首先考虑异位妊娠，还应与可能的宫内妊娠及流产，尤其是生化妊娠相鉴别。异位妊娠时血hCG较正常低且增长缓慢，可能与孕囊所在位置血供不足、滋养细胞数量少且生长缓慢有关。但是，在妊娠囊破裂之前，早期诊断和治疗可降低孕妇死亡率，还可保留两侧输卵管的功能及生育能力。与PPUL临床表现及化验检查结果相似的还有生化妊娠，指受精卵结合着床失败，通常受精卵着床发生于授精后1周左右，包括定位、附着和植入3个过程，其中任何一个过程出现问题均可导致生化妊娠，实质上亦属于早期流产的一种，仅血中可检测出hCG的升高而B型超声检查无法显示孕囊形成[7]。生化妊娠可通过血hCG、孕酮及子宫内膜增厚进行初步诊断。据相关文献报道当血hCG≤2 400 mIU/mL、48 h血hCG水平基本平稳或呈下降趋势、孕酮≤72.60 nmol/L及子宫内膜厚度≤10 mm时发生生化妊娠的几率较高。生化妊娠时由于母体激素分泌缺陷，合体滋养层细胞发育不良，常导致hCG较低，合体滋养层细胞功能较差导致孕酮分泌严重不足，高峰时间也较正常妊娠推迟3～8 d[8]。因此在接诊腹痛、阴道出血且hCG升高的患者要高度重视，在条件允许的情况下动态监测上述检查，明确诊断，避免误诊及漏诊，耽误患者病情。因PPUL较罕见，至今尚无统一明确的治疗标准。治疗方式主要为期待治疗、保守治疗和手术治疗。期待治疗主要依据为血流动力学稳定，无临床症状及体征，hCG较低，随访方便的患者。保守治疗根据异位妊娠指南的推荐应用抑制滋养细胞的药物，如甲氨蝶呤和米非司酮，单剂量甲氨蝶呤应用的前提应先排除宫内妊娠，肝肾功能正常，血流动力学稳定，盆腔无积液，无药物禁忌证，血hCG＜20 000 mIU/mL。手术治疗的指征为患者两次肌内注射甲氨蝶呤后血hCG仍上升，出现临床症状。但到目前为止，哪种治疗措施更优暂时尚无定论，但以保守治疗多见。

近年来，PPUL有增加的趋势，临床表现及相关化验检查表现不典型，当患者诊断为PPUL后，临床医生需结合各项化验、检查并动态监测这些指标，早发现、早确诊、早治疗，减少对患者的创伤。在本文的病例中也存在一些诊断不当、治疗不恰当的地方。当术中探查盆腹腔未发现孕囊时，虽然阴道超声未见宫内妊娠囊，还是有宫内、宫外同时妊娠可能，应术中积极行清宫术。有大量研究表明，孕酮及血hCG在PPUL有一定诊断价值，因此本病例也应动态监测孕酮，为临床医生提供参考；在给予甲氨蝶呤保守治疗的过程中于第4天和第7天监测血hCG，若血hCG未下降至第一次用药时的15%，可给予第二次单剂量甲氨蝶呤治疗。目前PPUL临床资料较少，仍需要搜集更多的病床资料进行进一步分析研究，总结诊治经验。