输卵管妊娠治疗方式及其对未来生育影响的研究进展

杨翠丽，张广美

异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是指胚胎种植于子宫体腔之外的妊娠，胚胎种植于输卵管即为输卵管妊娠。根据美国疾病控制与预防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC） 的数据，异位妊娠发生率约占所有妊娠的2%[1]。输卵管妊娠因其病灶位置特殊，其治疗方式的选择对患者未来的生育有重要的影响[2]。

目前，临床最广泛被接受的治疗输卵管妊娠的方法是腹腔镜手术和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）全身用药保守治疗[3]。其中，腹腔镜手术还包括保留输卵管的腹腔镜手术（输卵管开窗取胚术、输卵管妊娠物挤出术、输卵管部分切除端端吻合术等）和腹腔镜下患侧输卵管切除术；根据2018年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）《输卵管妊娠》指南，输卵管妊娠的治疗方式还包括期待治疗。此外还有开腹手术，其适用于血流动力学不稳定，大量腹腔内出血者及腹腔镜检查视野受限者[4]。

随着科技水平的发展，输卵管妊娠多在包块尚未破裂前早期发现，异位妊娠相关的病死率大大降低。现在的关注点已从输卵管妊娠的有效治疗转移到保留未来生育前景的问题上[5]。然而，哪种治疗方案能更好地保护患者的生育功能，仍是有争议的话题。最近越来越多的研究关注不同输卵管妊娠的治疗方式对未来生育结局的影响，并且为保护患者的生育功能提出了更先进的治疗方式。

1 保守治疗

1.1 期待治疗 对输卵管妊娠的期待治疗应用已久。因为期待治疗对未来的生育有潜在的好处，且并发症发生率较低，成本也较低。但适合于期待治疗的患者应符合一定的标准，包括：EP的无创诊断、未破裂的EP、患者的血流动力学稳定。患者应当没有症状，推荐血人绒毛膜促性腺激素（hCG）初始水平为2 000 IU/L。若初始血hCG低于2 000 IU/L，88%的EP患者会发生自然流产[4]。其中低血hCG水平及较小的包块被临床医生作为期待治疗成功率的参考。在一项随机对照试验中，探究了期待治疗成功率的相关因素，将安慰剂治疗（期待治疗）与MTX药物治疗进行了对比，研究的样本在年龄、种族、产科病史、妊娠特征以及血hCG和孕酮水平上进行了匹配，结果两种治疗的成功率相似：MTX为83%，安慰剂为76%，在单因素分析中差异无统计学意义。在多因素Logistic回归分析中，发现血hCG水平是与结果明显相关的唯一协变量，血hCG水平每增加一单位，期待治疗失败的概率增长0.15%。当血hCG为1 000～1 500 IU/L时，期待治疗成功率为33%，MTX治疗的成功率为62%，但差异无统计学意义，可能需要更大的样本量做进一步的研究[6]。在后续的监测中，血hCG水平连续的下降直到恢复正常水平，症状（特别是腹痛和阴道出血）没有恶化，并且患者自身有随访意识。这些因素在临床上都是良好的预后指标。期待治疗没有任何干预措施，所以没有任何可量化的伤害。但一旦治疗失败发生输卵管破裂，则严重损伤这一侧的输卵管，甚至需要手术切除输卵管，造成不可逆的伤害。期待治疗需要定期监测，直到临床、超声和血hCG变量正常化为止。虽然血hCG浓度充分下降，但输卵管破裂和持续滋养细胞残留的风险仍然存在。

研究表明，期待治疗或全身MTX治疗输卵管妊娠与手术治疗同样有效。对未破裂输卵管妊娠的期待治疗与外科治疗相比，可能具有相似的随后宫内妊娠率[7-8]。但在这些研究中均是在输卵管妊娠治疗成功后统计获得的宫内妊娠率，并未控制“研究组”与“对照组”其他相关影响因素的一致性，如年龄、产科病史、既往病史（不孕症、子宫内膜异位症、盆腔炎、输卵管疾病等）。另外，符合期待治疗的输卵管妊娠患者，有较低的血hCG水平、较小的妊娠包块以及活性较低甚至已经死亡的胚胎，以上这些条件可能提示患者本身的生育功能已经低于正常水平，所以在比较期待治疗和手术治疗患者的随后宫内妊娠率时，如果没有控制2组患者血hCG水平、包块大小以及胚胎活性的组间差异，得出的结论可能是没有意义的。

1.2 MTX保守治疗 约15%～40%的输卵管妊娠适合非手术治疗（期待治疗或MTX保守治疗），MTX适用于病情稳定患者，治疗前需排除正常宫内妊娠，避免用于血清肌酐、肝转氨酶显著升高以及骨髓抑制（严重贫血、白细胞减少和血小板减少）的患者[4]。这种方法对输卵管的损伤较小，成本较低，消除了麻醉和手术的危险性[9]。单剂量MTX治疗成功率为70.7%，治疗成功者与未成功者未用药前在孕周、肿块大小、卵黄囊是否存在、游离液量等因素上差异无统计学意义，所以单剂量MTX治疗输卵管妊娠是一种有效、可靠的治疗方法。但血清hCG值升高是影响单剂量MTX治疗成功的重要因素[10-11]。有研究结果显示，输卵管妊娠妇女血hCG水平为2 500～3 500 IU/L者MTX治疗成功率为75%，血hCG水平＞4 500 IU/L者MTX治疗成功率为65%。说明MTX治疗成功率与血hCG水平有关，即血hCG水平越高，MTX治疗的成功率越低[12]。

MTX全身用药作为一种EP的治疗方式，已在临床中广泛应用，其有效性及安全性毋庸置疑。但MTX作为一种化疗药物，研究者们理所当然地想到了其对随后宫内妊娠胚胎致畸性的问题。一项前瞻性的研究比较一组在上次注射MTX后6个月内妊娠的患者和推迟6个月以上受孕的患者之间的妊娠结局和新生儿结局，从而得出MTX暴露后短期内妊娠不增加胎儿畸形和早期妊娠流产的发生率的结论[13]。但这一研究显然是第一项就这一问题提供第一批证据的研究，因此那些急于立即再次妊娠的患者，应谨慎对待，专家建议女性在MTX最后1次治疗后至少3个月再妊娠[14-15]。另外，卵巢激素为整个孕期提供必要的支持，MTX是否对卵巢功能造成不可逆的影响成为另一个研究热点，研究者们通过多种角度得出了MTX对卵巢储备功能并不产生不良影响的结论[16-17]。一项前瞻性研究表明，使用MTX治疗的女性与未使用者相比，其抗苗勒管激素水平或妊娠结局并无差异[18]。接受辅助生殖技术治疗者MTX治疗前后，在周期中取得的卵母细胞平均数差异无统计学意义[19]。基于大量的研究结果，2018年ACOG《输卵管妊娠》指南明确指出，患者应被告知虽然证据有限，但MTX治疗不会对后续的生育或卵巢的储备功能产生不良影响（B级证据）[4]。

另外，输卵管妊娠MTX治疗成功后死亡机化的胚胎并未消失，在一定的时间内患侧输卵管很可能处于堵塞不通的状态，有研究显示MTX治疗输卵管妊娠对保留输卵管通畅是有效的。患者血hCG＜1 745 IU/L，MTX（单剂量或多次）及输卵管妊娠包块直径小于33.5 mm是MTX治疗成功后输卵管通畅的重要预测指标[20]。由此引发了学者们对另外两个问题的探讨并已得出相对成熟的结论：首先，输卵管妊娠MTX保守治疗会增加再次EP的风险；其次，输卵管妊娠MTX治疗后虽会降低患者的生育功能，但对比于手术治疗，MTX保守治疗有更高的宫内妊娠率[21]。

2 手术治疗

当患者有以下临床表现时需进行手术治疗：血流动力学不稳定、EP破裂的症状（如盆腔疼痛）或腹腔内出血征象（A级证据）。根据患者的临床病情、生育期望以及输卵管损伤程度决定行输卵管切除术或输卵管开窗取胚术（B级证据）[4]。与剖腹手术相比，腹腔镜手术除副损伤小、恢复快的优点外，其导致的盆腔粘连相对较少，可能会导致更高的未来生育率。开腹手术作为急诊术式，在这里不予赘述。除上述手术方式外，为更好地保护患者生育功能，近来有学者提出了其他术式，如达芬奇机器人系统引导下输卵管异位肿块的节段切除再吻合术。

2.1 腹腔镜下输卵管切除术 目前腹腔镜下输卵管切除术被大部分临床医生作为输卵管妊娠手术治疗的首选术式。可能的原因是其可以完全清除妊娠组织，几乎阻断了该侧输卵管再次EP及妊娠滋养细胞残留的风险。但其对未来生育功能的影响仍存在争议。有学者研究发现，对侧输卵管无异常情况下，腹腔镜保留输卵管手术与输卵管切除术相比并不能够改善患者的生育前景，所以腹腔镜下输卵管切除术应为输卵管妊娠首选外科治疗方法[22]。但Mol等[23]报告了欧洲输卵管妊娠手术的结果，446例经腹腔镜证实的输卵管妊娠且证实有正常的对侧输卵管的患者，被随机分配接受腹腔镜下输卵管手术，统计术后36个月自然受孕后累计妊娠率，腹腔镜下输卵管开窗术至少比腹腔镜下输卵管切除术后累计自然宫内妊娠率高5%。该研究同时报告，腹腔镜保留输卵管手术组持续滋养细胞发生率[7%（14/215）]高于腹腔镜下输卵管切除术组[1%（1/231）]。所以近期有研究建议在实践中，对于输卵管妊娠有腹腔镜手术指征的患者，若对侧输卵管无异常，应结合患者生育需求，充分沟通相关风险，综合决定是否保留患侧输卵管，若对侧输卵管异常，患者也有生育需求，因腹腔镜下输卵管开窗术可以获得更高的宫内妊娠率，因此应作为此类患者的首选术式[23-24]。

最新的观点提出了单侧输卵管切除可能降低该侧卵巢储备功能，推测原因是输卵管切除会损伤子宫动脉上行支与卵巢动脉的吻合血管网，从而影响卵巢的血供，降低该侧卵巢的功能。对此，有学者发现，以因男性因素不孕的患者作为对照，这些患者无腹腔镜手术史，并将观察组和对照组在年龄和时间上进行匹配，对比研究输卵管切除术组的人口统计学特点、卵巢刺激参数、取卵总数、受精率、植入率和临床妊娠率，结果显示输卵管切除术后接受体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的患者需更长的刺激时间，且需要更高的促性腺激素剂量，但输卵管切除术组取得的卵母细胞总数、植入率和临床妊娠率与对照组比较差异无统计学意义[25]。

2.2 腹腔镜下输卵管开窗取胚术 腹腔镜下输卵管开窗取胚术保留了输卵管，可以提高患者术后累计自然宫内妊娠率。这个观点得到大多数国内外学者们的共识。也有少数学者认为对侧输卵管无异常前提下，两种手术方式对患者术后的自然再孕率影响不存在明显差异。然而，除用于对侧输卵管异常的输卵管妊娠患者外，腹腔镜下输卵管开窗取胚术也应用于对侧输卵管正常的患者，尤其是35岁以上或有不孕症病史的患者。因为对于这部分患者保留输卵管、提高宫内妊娠率可能是其迫切需要的。对于35岁以下的对侧输卵管正常且没有不孕症或输卵管疾病史的患者，患者和医生应根据手术经验和潜在风险及患者的需求共同决策[26]。

另外，对于腹腔镜下输卵管开窗取胚术术式本身，输卵管切开后是否缝合，临床医生根据自身经验持不同观点。因此，有研究者回顾性分析了2012年3月—2014年10月腹腔镜下输卵管开窗取胚术患者的临床资料，患者愿意保留生殖功能，并愿意被随访，根据手术程序，将患者分为腹腔镜下输卵管切开缝合术组（49例）或不缝合组（69例），术中均在输卵管病灶处局部注射MTX 50 mg，对比2组患者术后3个月输卵管通畅率、手术时间、出血量以及术后12个月妊娠结局发现，腹腔镜下输卵管切开术后缝合可以减少输卵管损伤，恢复正常的解剖结构，从而有效保留患者的生殖能力[27]。

对于有生育要求的患者，尽可能保留输卵管或许应为首选，但目前临床医生多选用腹腔镜下输卵管切除术，可能源于腹腔镜开窗取胚术有持续滋养细胞残留及重复EP的风险。鉴于目前的医疗环境及医患关系，在健侧输卵管正常的情况下，临床医生可能更愿意选择有绝对治疗效果的腹腔镜下输卵管切除术。

2.3 达芬奇机器人系统引导下输卵管异位妊娠肿块的节段切除再吻合术 该术式是输卵管妊娠治疗方式的最新进展，以期在保留输卵管通畅的同时，完全切除妊娠组织，降低滋养细胞持续残留的风险。有研究在达芬奇机器人系统引导下将输卵管异位妊娠肿块节段切除，然后再吻合，以期保留该侧输卵管的通畅性，在选择的17例输卵管妊娠患者中，14例成功地进行了输卵管异位妊娠肿块的节段切除再吻合术，说明吻合成功的重复性尚佳，统计分析术后24个月的累计宫内妊娠率发现，对于对侧输卵管功能缺失或缺损的患者，达芬奇引导下输卵管妊娠节段切除再吻合术是保留患侧输卵管以挽救患者生育能力的可行方法[28]。

3 结语

临床工作中应该根据患者的状态、血hCG水平、包块大小及患者的生育需求等综合分析，与患者充分沟通，选择治疗方案。期待治疗应慎重选择，确保患者能够持续监测直到临床、超声和血hCG变量正常化为止。目前研究结果提示，MTX暴露后短期内宫内妊娠并不增加胎儿畸形率及早期流产率，也不会对患者后续的生育或卵巢的储备功能产生不良影响。有腹腔镜手术指征的患者，若患者无生育需求，腹腔镜下输卵管切除术有利于减少滋养细胞持续残留的发生。对于有生育需求的患者应结合患者的年龄及不孕症病史，腹腔镜下输卵管开窗取胚术有更高的累计宫内妊娠率。最新提出的达芬奇机器人系统引导下的输卵管异位妊娠肿块节段切除再吻合术，显示出其优势。期待未来对输卵管妊娠治疗方式的进一步的探索。