辅助生殖技术助孕宫颈妊娠合并结核复发一例

朱海英，骆晓荣，蔡文元，张学红

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）在改善人们不孕不育的同时，也使异位妊娠（ecpotic pregnancy）呈逐年增加的趋势。异位妊娠是指受精卵在宫腔以外着床，是妇产科常见的急腹症之一，其与ART的发展密切相关[1]。根据发生部位不同，异位妊娠可分为输卵管妊娠、宫颈妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠和阔韧带妊娠等[2]。结核疾病的发生、复发与结核杆菌的自身特性、结核患者所在的地区经济文化水平、环境、医疗水平等息息相关。此外，我国的结核发生率相对较高，主要以呼吸道和消化道感染为主，一旦侵袭到生殖系统，则会对输卵管造成严重损伤，以此引起的输卵管性不孕、生育能力的恢复极其困难[3]。

ART导致异位妊娠发生率增加的同时，也使结核复发的可能性增大。此外，ART患者在社会、家庭中承受着相对较大的心理压力，一旦心理防线下降，身体抵抗力下降，很容易发生结核复发。结核复发的同时，异位妊娠的并发给患者的经济及心理带来极大的重创，怎样合理沟通，积极配合治疗方案至关重要。兰州大学第一医院生殖医学专科医院（我院）近来收治一例ART助孕宫颈妊娠合并结核复发的患者，现在就其临床表现、治疗方案结合文献学习进行总结汇报。

1 临床资料

1.1 病例资料 患者 女，30岁，孕0产0，平素月经28～30 d，阴道超声监测双侧卵巢基础窦卵泡数12枚，个人史、家族史，体格检查无特殊。因“原发性不孕5年，输卵管功能障碍，结核性腹膜炎愈后，肝右叶结核病灶切除术后”于2017年4月在我院行体外受精-胚胎移植（IVF-ET），给予短效长方案促排卵，达菲林（注射用醋酸曲普瑞林，益普生生物技术公司）0.1 mg+普丽康（重组促卵泡β注射液，默沙东公司）200 U/d启动，获卵13枚，获得可移植胚胎5枚，于2017年6月12日移植培养到第3日的卵裂期胚胎2枚。术后给予地屈孕酮（达芙通，雅培制药有限公司）10 mg，每日3次，口服；黄体酮软胶囊（安琪坦，法国Besins公司）200 mg，每日3次，阴道用药黄体支持。移植后12 d，查血人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）为49.5 U/L，孕酮（P）12.8 ng/mL。继续给予黄体支持药物保胎治疗，隔日复查血β-hCG。

移植后16 d患者无明显诱因出现午后低热、盗汗，体温37.5～38.5℃，血沉（2017年7月1日，我院）110 mm/h。怀疑结核复发，遂就诊于兰州市肺科医院。兰州市肺科医院行相关检查后诊断“结核性腹膜炎可能性大”，给予四联抗结核治疗，激素及保护胃黏膜对症支持治疗。复查血hCG呈持续升高状态。移植27 d时，遵医嘱口服米非司酮片（米非司酮，浙江仙琚制药股份有限公司）2片，每日2次。移植30 d（2017年7月13日）时，我院经阴道超声提示：宫内未见妊娠组织，宫颈管内口与外口之间可见1.2 cm×1.2 cm孕囊样回声；右侧附件区7.9 cm×7.0 cm中低密度不均质回声，同时复查血β-hCG：3 311.0 U/L。临床诊断“宫颈妊娠”，急诊收入我院微创腔镜室住院部。

1.2 入院体格检查 体温36.5℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血压115/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。患者神志清，体位自主，食欲好，夜间睡眠可，心肺查体未见明显异常，腹软，呈揉面感，肝脾未触及肿大，右侧附件区可触及7.0 cm×7.0 cm包块，边界不清，质中，轻度压痛，左侧附件区未见明显异常。主任医师查房诊断：1.宫颈妊娠；2.结核性盆腔炎；3.盆腔肿物；4.贫血（轻度）；5.慢性胆囊炎。

1.3 治疗 结合病情及相关辅助检查给予经腹超声引导下宫颈注射甲氨蝶呤（MTX）50 mg，同时给予保肝药物治疗，抗结核治疗药物继续原剂量服用。移植32 d（2017年7月15日）复查血β-hCG为1 879 U/L，加用抗感染药物，预防感染，原方案保守治疗，密切注意病情变化。移植36 d（2017年7月19日晨）患者阴道排出宫颈妊娠样组织，其内可见绒毛及血凝块，少量阴道出血。阴道超声检查示：宫内未见明确孕囊样回声，宫颈未见明确双环影。2017年7月24日复查血hCG为28.5 U/L。患者现宫颈妊娠已治愈，多学科会诊后，拟行腹腔镜下盆腔肿物切除术。

积极完善术前检查，术中见子宫前位，正常大小，部分肠管及大网膜与腹前壁广泛粘连，小心分离粘连暴露盆腔，可见肠管及大网膜与右侧输卵管及右侧卵巢包裹粘连，右侧输卵管充血积脓，大小约3.5 cm×1.8 cm，右侧卵巢增大到约5.5 cm×8.0 cm；左侧输卵管迂曲充血积脓，大小约3.0 cm×1.8 cm，与同侧卵巢及部分肠管包裹粘连，左侧卵巢未见明显异常。行腹腔镜下盆腔粘连分解术+右侧附件切除术+左侧输卵管切除术+宫腔镜下诊刮术。标本可见：右侧输卵管约4.0 cm×1.8 cm，右侧卵巢外囊8.0 cm×5.0 cm，左侧输卵管2.5 cm×1.0 cm。手术顺利，术后给予预防感染、输液等对症支持治疗。术后诊断：1宫颈妊娠；2盆腔结核；3结核性盆腔包块；4贫血；5慢性胆囊炎。术后病理汇报：1双侧输卵管呈慢性非特异性炎症改变；2右侧卵巢呈化脓性改变；3子宫内膜呈增生期改变；4宫颈符合异位妊娠。术后第6天，患者体温正常，腹部各穿刺口愈合良好，出院。

2 讨论

2.1 宫颈妊娠的病因及治疗

2.1.1 宫颈妊娠的病因 宫颈妊娠是指胚胎种植在宫颈管黏膜内，即受精卵在宫颈组织学内口以下的宫颈内膜着床和发育[4]。文献报道宫颈妊娠的发病率为1/8 628～1/1 000次妊娠[5]。宫颈妊娠发病的主要原因可能与以下因素有关：①孕卵游走速度过快或发育迟缓，子宫内膜纤毛运动亢进或子宫肌肉异常收缩；②子宫内手术操作，如宫腔炎症、刮宫、引产或剖宫产引起子宫内膜病变、缺损、瘢痕形成、粘连或宫内节育器干扰；③宫腔形状改变及内分泌失调；④助孕技术的应用，特别是IVF-ET的广泛应用使宫颈妊娠的发病率升高[6]。本例患者有既往宫腹腔镜联合术史，在我院行ART过程中多次的宫腔操作史，也是该患者发生宫颈妊娠的重要原因；其次，宫颈组织内纤维结缔组织十分丰富，弹力纤维与平滑肌纤维比较少，若胚胎种植，绒毛侵袭宫颈管壁，临床上又未及时诊断，可能因开放血窦无法及时关闭、宫颈收缩不良而造成阴道大量出血，甚至危及生命[7]。

2.1.2 宫颈妊娠的治疗 宫颈妊娠的治疗包括保守治疗和手术治疗。保守治疗有局部或全身施用MTX，Foley导管填塞，刮宫和局部前列腺素注射，宫颈环扎和宫颈内注射血管收缩剂。常见的宫颈手术治疗为腹腔镜子宫动脉结扎结合宫腔镜子宫颈切除术[8]。本例患者胚胎移植27 d时，因结核复发已开始米非司酮治疗，预防妊娠的进一步发展。移植30 d时发现宫颈妊娠，立即采取保守治疗，米非司酮联合MTX，住院密切关注患者血β-hCG的变化及生命体征。保守治疗的诊疗方案能够有效提高治愈率，对患者创伤小，减少经济及心理负担，未因治疗方案对患者造成伤害[9]。因此妊娠状态的妇女，孕早期要注意常规检查，以便及时发现病情，妥当处理。

2.2 结核复发的因素 从结核病发展史的研究中发现，人初次感染结核分枝杆菌后，约有5%的感染者会在2年内发病，而大部分人成为潜伏性感染者[10]。潜伏性感染者在身体抵抗力下降，或是合并其他致使免疫力低下的疾病（如艾滋病时）即会变为活动性结核。近年来，结核复发逐渐增多，一方面因为结核杆菌对外界的抵抗力强，抗酸抗碱，在细胞内外均能生长；另外，患者本身对结核疾病不重视，不良生活习惯导致自身抵抗力下降，不能规律服用抗结核药物、不能定期复查调整用药方案也是重要原因[11]。目前结核病治愈只是指临床治愈并停药，往往患者体内仍存有一定量的活的结核杆菌（休眠状态），也就是临床治愈，因此临床存在一定比例的结核复发[12]。

本例患者根据现症状和既往病史，高度怀疑结核复发，遂抗结核治疗。但是对于盆腔肿块并不能明确排除恶性肿瘤的可能性，且患者在盆腔存在8～9 cm直径大小的包裹肿块，抗结核治疗效果也不尽人意。存在腹腔镜探查术的指征，行腹腔镜探查术，明确盆腔包块的性质，进行盆腔粘连的分解，改善盆腔血液循环，为后期解冻胚胎的移植提供基础条件。怎样避免妊娠阶段结核的复发，更是值得探讨、考虑的因素。

2.3 妊娠与结核复发的联系

2.3.1 妊娠与结核复发的生理基础 结核病是全球女性一个重大的感染性疾病，也是造成孕产妇死亡的主要原因[13]。结核临床治愈后2年内妊娠，母体结核的复发率明显高于临床治愈2后妊娠者，因此合理选择妊娠时机，可有效降低妊娠诱使结核复发的风险[12]。妇女妊娠状态时，身体发生特异性变化，自身免疫力出现阶段性的下降，有结核史者在妊娠期及分娩后更易出现结核复发[14]。也有学者认为，无论是通过妊娠本身的免疫变化还是免疫重建，妊娠可能是疾病再激活的一个次要危险因素[15]。此外，并非所有学者都认为妊娠影响潜伏性结核感染的演变，但是妊娠后期可能与结核病复发风险增加有关[16]。妊娠会加重妇女的身体负担，同时因体内免疫系统的变化，机体调节代谢发生紊乱。妊娠期母体免疫系统对T2型免疫的相对偏倚，而这些改变导致细胞介导的免疫力受损，增加了对某些感染（如结核病）的易感性[17]。妊娠使妇女神经内分泌发生相应改变，维持正常妊娠水平，体内分泌大量的孕激素、雌激素，孕激素作用于肺部血管使之扩张；甲状腺功能亢进使机体代谢率增高、血液脂类含量增多，雌激素水平增高等均有利于结核杆菌繁殖，机体免疫功能低下，对结核菌抵抗力下降，增加结核复发的风险[18]。

2.3.2 结核复发与ART的关系 胚胎移植后，胚胎着床时，体内雌孕激素相应增加，除了妊娠期间免疫系统的改变，IVF-ET后同时额外给予黄体支持药物如地屈孕酮和黄体酮，避免在妊娠时发生黄体功能不足导致的流产和胚胎发育不佳，而地屈孕酮是一种像糖皮质激素一样影响细胞免疫功能的黄体酮[17]。以此推测，雌孕激素相应高于正常妊娠妇女使ART助孕的妇女发生结核的可能性大于普通妊娠妇女。此外，不孕不育患者面临各方面的压力，且ART助孕具有一定侵入性[19]。患者及家属期望值太高，一旦妊娠失败，将面临心理崩溃的边缘。如此精神心理压力不仅影响ART助孕的成功，也会使机体抵抗力下降，导致存在结核病史采用ART助孕的患者结核复发的危险性高于正常人群。亦有学者认为，对于结核复发是否影响卵巢储备功能及子宫内膜血流，进一步影响IVF的临床妊娠率，目前还不明确[20]。因此，IVF与结核复发的联系需要进一步的临床数据进行统计分析。

本例患者胚胎移植16 d时，既出现结核复发情况，同时又腹腔镜探查术中发现盆腔结核病灶。患者拟行胚胎移植过程中结核处于潜伏期，盆腔结核的病灶导致盆腔环境改变，不利于胚胎着床于子宫腔内，同时盆腔环境亦影响输卵管的蠕动等功能，导致胚胎并未着床于常见的输卵管部位，而是发生在极少见的宫颈处。

2.4 预防 ART助孕时，宫腔环境准备不充分可能导致胚胎着床过程中出现异位现象。ART助孕的患者，尤其是既往感染结核的患者，在拟行ART助孕时要格外注意、警惕结核的复发。Dam等[21]报道对潜伏性结核导致的反复IVF失败患者进行联合抗结核治疗后，再次IVF时子宫内膜厚度和子宫内膜下血流均增加，主张在IVF前行全程抗结核治疗，并用雌激素准备内膜，以提高IVF妊娠率。所以，结核病患者应在IVF前先行规范抗结核治疗，并充分评估子宫内膜有无病变以及病变的程度，积极准备内膜后再行IVF助孕，提高抗结核治疗患者的依从性是非常重要的。

随着医学的发展，越来越多的不孕症患者接收ART，在行IVF-ET之前，临床医师应坚持对妊娠女性进行结核菌素试验和胸部X线摄影排除结核病，以避免在妊娠期间肺结核播散[16-17]。对实施ART的患者要注重心理干预，一是减少心理、精神压力；二是对在ART患者中出现的一系列相关或无关的疾病做到全面知情理解，避免患者因不了解病情，对ART产生抵触心理，增加ART配合的难度。