酒精性肝炎治疗方向

许影 高沿航

作者单位：130021 吉林大学白求恩第一医院肝病内科

酒精性肝炎的发病率在我国逐年上升，所带来的疾病负担日益增加，尤其是重型酒精性肝炎(SAH)，短期病死率可高达35%～50%，但目前对其治疗手段十分有限。尽管糖皮质激素可降低SAH短期死亡率，但仍有部分患者对激素无应答或不适宜使用激素，而肝移植则需面临肝源短缺、患者无法长期戒酒等问题，因此探索酒精性肝炎新型治疗手段，对降低患者死亡率、提高生存质量、减轻疾病负担具有重要意义。当前相关研究方向主要包括酒精引起的营养不良、肠道菌群失调及易位、胆汁酸的生成、肝细胞坏死与再生以及疾病本身引起的致死性并发症等。

一、营养支持

营养不良在酒精性肝炎患者中十分常见，营养支持也是SAH疾病管理的重要措施之一。有研究表明，加强肠内营养或肠外营养虽不能增加酒精性肝炎患者的临床获益，但如果每日摄取的热量超过21.5 kcal/kg则可降低其并发症的发生率及病死率[1]。

二、肠道菌群易位

肠道菌群失调与多种肝病相关。酒精可导致肠道菌群失调，破坏肠道的屏障功能。将SAH患者的粪菌移植到小鼠体内，可导致小鼠对酒精的敏感性增加，进而引发肝炎。反之，将无酒精性肝炎酗酒者的粪菌移植给小鼠则会逆转上述效应。已有研究表明，为期1周的粪菌移植治疗可有效改善酒精性肝病患者疾病严重程度、提高1年生存率[2]。

针对改善肠道菌群失调的主要措施，目前研究方向主要包括以下几个方面：(1)口服非肠道吸收抗生素(单用利福昔明或联合庆大霉素、万古霉素和美罗培南)；(2)口服益生菌(鼠李糖乳杆菌NCT01922895和乳酸杆菌NCT02335632)；(3)粪菌移植。

三、胆汁酸的肠肝循环

SAH的特征性表现之一是生化指标及组织学上呈现显著的胆汁淤积。法尼酯X受体(FXR)可以抑制胆汁酸的生物合成，激动该受体可同时改善肠道屏障功能[3]，减轻门脉压力。然而，在酒精性肝病的小鼠模型中FXR的活性受到抑制[4]。奥贝胆酸是半合成的FXR激动剂，其已在非酒精性脂肪肝病的治疗中显示出良好的潜力，并已有研究证实其对原发性胆汁性胆管炎有确实的疗效，但其对SAH的作用仍有待临床试验的证实 (NCT02039219)。

四、免疫功能紊乱

SAH的免疫治疗目前仍存在争议，主要原因在于抗TNF-α或激素等治疗在控制肝脏免疫病理反应的同时常伴有全身系统性的免疫抑制，会增加感染的风险。因此，免疫治疗的临床获益目前尚不明确。前期临床试验数据显示，抗IL-1β治疗并不会增加机会性感染的易感性，且可以减轻肝脏炎症反应和纤维化，避免星状细胞的激活，继而降低门脉压力(NCT02655510, NCT01903798, NCT01809132,EudraCT 2017-003724-79, NCT03775109)。

五、肝细胞的损伤与修复

乙醇代谢及免疫应答导致活性氧(ROS)的产生，进而引起氧化应激和肝细胞损伤。目前可减轻肝脏损伤的药物包括：N-乙酰半胱氨酸、美他多辛、S-腺苷-L-蛋氨酸等。多项研究结果显示，激素治疗同时联合静脉输注N-乙酰半胱氨酸或口服美他多辛可增加患者生存获益。尚有研究表明粒细胞集落刺激因(G-CSF)可介导肝细胞再生，改善SAH患者的肝功能，提高90 d生存率[5]，已被小样本的研究推荐使用，并且目前已开展了数项相关试验以进一步验证这一效应。IL22也可促进肝细胞再生，是肝脏的保护性因子，已进入临床II期试验(NCT02655510) 。

六、酒精性肝炎的肝外并发症

(一)感染 超过50%的SAH患者在疾病的急性期会出现感染，而院内感染常常会降低患者的生存率。目前，已在SAH患者的体循环中发现功能缺陷的免疫细胞，这类细胞的出现与患者感染的发生关系密切，因此，逆转免疫细胞的功能缺陷(NCT03069300)或通过检测此种细胞以预测感染发生风险在防治SAH方面具有良好的前景。针对感染，目前较为可行的治疗方案是给予SAH患者复合阿莫西林-克拉维酸(NCT02281929)或环丙沙星(NCT02326103)等广谱辅助抗菌治疗，但这两种药物的疗效也正处于评估当中。

(二)急性肾损伤 SAH患者出现急性肾损伤通常提示预后不良。SAH患者体内激活的免疫细胞大量释放ROS和一氧化氮等炎性介质，导致内脏循环血管舒张，全身有效循环血容量减少，从而引起肾脏损伤。垂体后叶素类似物特利加压素可以减轻该血管舒张效应，其对SAH的特异作用目前正处于研究阶段。

目前，全球酒精性肝炎的治疗形势不容乐观，迫切需要新型有效的治疗手段出现。特别是对于重型酒精性肝炎，除激素治疗外，粪菌移植、G-CSF等有望提高患者生存率的治疗方式需加速基础及临床研究步伐，争取使患者获得最大的生存获益，减轻疾病负担，最终实现酒精性肝病治疗领域的重大突破。