食管静脉曲张破裂出血一级预防的干预措施

孙梦雪 杨长青

作者单位：200032 上海 同济大学附属同济医院消化科

针对门脉高压并发症的检查，美国现指南推荐，除了肝脏硬度值<20 kPa、血小板计数>150×109/L的患者，其余肝硬化患者均需常规做内镜筛查以明确有无食管胃底静脉曲张[1]。如果筛查有静脉曲张，应采取干预措施以降低首次静脉曲张出血的风险，并降低由出血所致死亡事件的发生。由于出血风险是随着静脉曲张程度的加重而增加的，故指南推荐中、重度食管静脉曲张患者需接受内镜下静脉曲张套扎术(VBL)，或非选择性β受体阻滞剂(NSBB)和卡维地洛作为一级预防的治疗策略，以减少首次静脉曲张破裂出血的风险[1]。

已发表的荟萃分析显示，使用NSBB和VBL均能减少首次静脉曲张发生出血的风险，并且VBL也能降低死亡率[2-3]。另有19项随机试验的荟萃分析显示，VBL在预防静脉曲张出血方面优于NSBB，但在降低死亡率方面两者无差异[4]。Sharma等[5]指出，“虽然NSBB和VBL在预防静脉曲张出血方面是有效的并且具有可比性，但这两种疗法都没有显著降低死亡率”。

一、NSBB与安慰剂或无干预组比较

曲张破裂根据4项随机试验的直接荟萃分析和Sharma等做的网状荟萃分析，NSBBs不能显著降低静脉曲张破裂出血的风险[5]。但与之相反，关于中重度食管静脉曲张中NSBB与安慰剂的比较，之前有8项随机试验直接证据的荟萃分析显示，NSBB能显著减少静脉曲张出血[2]。在Sharma等的综述中纳入的直接比较研究比已有的荟萃分析要少，部分原因是纳入的标准更严格(例如非抽象，随访≥1年)。 Sharma等[5]做的直接评估及以前的直接证据荟萃分析[2]显示，NSBB对死亡率没有影响。然而，Sharma等发现了支持NSBB降低死亡率的间接证据。因此，他们结合直接证据和间接证据做了混合评估，显示NSBB与安慰剂或无干预组相比在降低死亡率方面呈有益趋势(95%可信区间上限为1.00)[5]，仅根据间接证据，与安慰剂或无干预组相比，NSBB联合硝酸盐类药物能降低死亡率[5]。

二、VBL与无干预组比较

根据直接评估和混合评估，VBL能减少静脉曲张破裂出血，与以前的直接证据荟萃分析结果一致[3]。死亡率：根据直接评估，VBL能降低死亡率，这与以前的直接证据荟萃分析结果一致[3]，但与间接评估结果不同，导致在混合评估时其对死亡率没有显著影响。

三、VBL与NSBB比较

破裂根据直接和混合评估结果，在降低静脉曲张破裂出血风险的方面，VBL优于NSBB，与以前的直接证据荟萃分析结果一致[4]。直接比较显示VBL无明显更高致死性趋势，而间接评估显示VBL相关的死亡率比直接评估显示的死亡率低，这导致混合估计时VBL与NSBB在死亡率方面的比较没有显著性差异。先前的直接证据荟萃分析也显示VBL与NSBB在降低死亡率方面没有显著差异[4, 7]。

四、卡维地洛

基于更多有限的证据，混合评估显示使用卡维地洛组患者，其静脉曲张破裂出血的风险低于安慰剂或NSBB，而与其他治疗相比，对死亡率的影响没有差异。

五、不良事件

使用NSBB(10%)比VBL(1%)更常出现需要停药的不良事件，而使用VBL(4%)比NSBB(1%)更常出现严重的不良事件。但大多数VBL相关的严重不良事件并不会导致VBL的停用。

有趣的是，在选择静脉曲张出血一级防治方案时，医生比患者更认为穿孔等内镜不良事件重要[8]。而患者最看重NSBB所致的不良反应，如呼吸短促和疲劳[8]。因此，当肝硬化患者被给予关于肝硬化、静脉曲张、出血风险、NSBB、VBL及其不良反应的标准化科普教育、并且被告知NSBB和VBL同样有效时，64%的患者选择VBL而非NSBB[8]。

六、NSBB：对死亡率的影响

NSBB具有降低死亡率的优势，因为与VBL不同，NSBB会影响门静脉高压，并可通过减少肝硬化的其他并发症从而有利于防治静脉曲张破裂出血[1]。静脉曲张破裂出血的二级预防的直接证据荟萃分析表明，NSBB与安慰剂相比[2]以及NSBB联合硝酸盐类药物与VBL相比[7]，死亡率均减少。相反，现有的直接证据[2, 4-5, 7]不能证实NSBB能够降低先前无静脉曲张出血患者的死亡率，那些患者的病情一般没有曾发生过出血的患者严重。加上间接证据，来自Sharma等的分析表明，对于一级预防，NSBB联合硝酸盐类药物或者甚至是单独的NSBB可能比安慰剂或者无干预对降低死亡率更有益。

七、当前研究对实践的影响

Sharma等总结NSBB可能是静脉曲张出血一级预防的首选，特别对于早期或代偿性肝病[5]。与安慰剂或者无干预相比，使用NSBB具有降低死亡率的趋势，但NSBB与硝酸盐类药物联合治疗比NSBB更能降低死亡率[5]。更重要的是，在预防静脉曲张出血方面，VBL和卡维地洛都优于NSBB，而在降低死亡率方面，两者与NSBB相比均无差异。

尽管Sharma等的结果表明，NSBB联合硝酸盐类药物可能优于NSBB单独疗法，目前推荐使用VBL、NSBB或卡维地洛作为一级预防的建议仍然是可以接受的。教育患者关于这些预防措施以及它们之间的差异很重要，例如每天服药与定期内镜检查，常见扰人的不良反应与少见的严重事件。一级预防治疗方案应该在遵循患者意愿的基础上通过医患双方共同决策做出选择。