胆汁性肾病：肝病中被低估的引起肾功能异常的原因

宦红娣

作者单位：200235 海军军医大学九○五医院

1899年Quincke首次提出黄疸和肾功能异常的关系，胆汁性肾病(cholemic nephropathy，CN)很长时间以来文献上已难觅其踪迹。自2000年以来陆续有病例报道和临床研究，CN再次受到广大学者的关注。急性肾损伤(AKI)是在48 h内血肌酐绝对值升高≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dL)，可以是功能性或结构性的，常发生于肝病患者中，有较高的发病率和死亡率，可分为：(1)肝肾综合征(HRS)1型，即HRS-AKI，是AKI的一种特殊类型，一般无尿检异常或结构损伤；(2)非HRS-AKI，病因包括炎症、细菌易位、心功能不全等。CN在非HRS-AKI患者中很常见，有尿检异常，可表现为急性肾小管坏死(ATN)，没有特定的治疗，预后不良。CN是指导致黄疸的各种急慢性肝病，包括胆总管结石、肿瘤、原发性硬化性胆管炎、药物性肝损伤、晚期慢性肝病(ACLD)/肝硬化等，出现肾功能障碍和特征性组织学改变，即远端肾单位小管上皮损伤，伴管腔内管型形成，小管阻塞和扩张。CN的研究以个案报道居多，临床研究证据不多，其病理生理机制及组织学诊断标准目前尚不明确[1]。

众所周知，HBV、HCV与肾小球肾炎发生有关，非酒精性脂肪肝患者的慢性肾脏病(CKD)发病率较高。CN常发生于肝病、AKI和高胆红素血症患者，上世纪CN的研究大多为个案报道或尸检研究。2019年Bräsen等[2]选取汉诺威医学院2000至2016年共149例肾活检患者，发现79例同时存在肝病和肾功能异常，按照2018 EASL指南标准，45例(57%)为AKI，8例(17.8%)诊断为CN，34例(43%)为CKD，无一例CN。肾脏病理表现为原发或继发性肾小球疾病(如膜性肾炎、感染后肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病等)，间质性肾炎及血管病变。值得注意的是，8例CN患者只有2例诊断为ACLD 和慢加急性肝衰竭(ACLF)，3例患者为无肝硬化的ACLF，余3例分别为药物性肝损伤、复发性胆管炎和良性复发性肝内胆汁淤积。AKI的临床进程与潜在的肝病或胆汁淤积的病因高度相关，3例接受肝病特异性治疗的患者胆红素下降，AKI缓解，其余5例都需要肾脏替代治疗。胆红素超过正常5倍上限、碱性磷酸酶超过3倍上限、尿胆红素/尿胆原阳性是CN发生的危险因素。目前尚不清楚胆红素是否对肾脏有直接毒性作用，但胆红素水平与胆汁酸(BA)密切相关。生理条件下肾脏参与胆汁酸代谢。非蛋白结合的BA(约100 mm)通过肾小球滤过，在近曲小管通过顶端钠依赖的BA转运子(ASBT)重吸收，尿液排泄BA 1～2 mmol/d。胆汁淤积时肾脏滤过的BA超出肾小管最大重吸收能力，尿中BA排泄增加，BA可直接造成小管细胞膜损伤，引起血管活性介质释放，导致GFR下降。胆总管结扎(CBDL)小鼠模型的研究表明，尿中排泄的BA在CN的发病机制中起关键作用[3]，但其确切发病机制尚不清楚。CBDL小鼠第3天即出现肾小管上皮细胞损伤，集合管AQP2缺失，基底膜缺陷导致小管漏及集合管阻塞，随着梗阻时间的延长出现间质性肾炎及小管间质纤维化，8周以上即出现典型的CN形态学改变。此外，BA的毒性可能是对特利加压素+白蛋白治疗无反应的重要因素之一。Nazar等的研究结果显示，基线血胆红素≥10 mg/ dL是HRS-AKI治疗无应答的独立预测因子。但血胆红素≥12mg/ dL常提示肝功能衰竭，随着ACLF严重程度的增加，对特利加压素治疗的反应逐渐降低，因此，高胆红素血症与对特利加压素无应答之间的关系也可以解释为多器官功能障碍综合征(MODS)不能通过治疗而改善的原因。Bräsen等还证实了CN患者集合管中水通道蛋白2(AQP2)表达的缺失，与CBDL小鼠结果一致。在高胆红素血症的AKI患者(但没有CN组织学改变)同样观察到AQP2的缺失，而胆红素正常的AKI患者没有AQP2的缺失。AQP2的缺失可能是胆汁淤积毒性作用的结果，并且是肾功能损害的部分原因。AQP2减少可降低血管加压素的抗利尿反应，防止发生稀释性低钠血症。BAs还可通过调节法尼酯X受体(FXR)和G蛋白偶联膜受体1(GPBAR1或TGR5)直接影响AQP2的表达。FXR和TGR5在肾脏病理生理学中越来越被认识到。FXR基因敲除小鼠的肾脏损害较轻。有趣的是，FXR和TGR5的激动剂可改善糖尿病肾病并上调啮齿动物中AQP2的表达。

由于目前缺乏无创性检查手段，尸检或肾活检是确诊CN的唯一方法。大体上肾脏为黄色、棕色或绿色，肾脏组织学显示远端肾单位小管上皮损伤，可表现为近曲小管刷状缘消失，上皮细胞再生，间质炎性细胞浸润，小管阻塞和扩张，伴管腔内管型形成，Masson染色示胆汁管型为绿色。胆汁管型包括脱落的上皮细胞、沉积的蛋白和胆红素，进一步造成小管阻塞，最初发现主要存在于AQP2阳性的集合管中。CKD患者存在血尿和/或蛋白尿时建议进行肾活检，AKI患者如果诊断不明确也强烈建议肾活检。

CN在肝病伴肾功能异常患者中被低估的原因在于：(1)其本身发病率就很低；(2)凝血功能障碍导致肾活检出血风险大大增加，故肾活检率低；(3)肾脏损伤主要在内髓和外髓交界处的集合管，传统的经皮肾活检常常漏掉内髓处肾组织，故诊断率低。Bräsen等的研究中有935例表现为HRS，但只有45例(4.8%)诊断为AKI，因此大部分CN可能未被诊断。25例(31.6%)患者INR>2，血小板100 000/mL，其中7.6%(6/79)有并发症，明显高于非肝病患者(1.1%)，4例需要输血的患者，2例需要手术干预，此外1例肾周血肿，1例动静脉瘘，无需干预。因此，CN的特征性表现(如胆红素管型)并不是一个必要条件，它们可能在组织学上容易遗漏，或者CN可能只是胆汁淤积引起肾功能异常的极端表型。从肾脏病学家的角度看，肾活检需考虑两点：(1)通过治疗可以改善疑诊疾病的进程；(2)肾活检风险可以接受。因此应慎重选择肾活检患者，如HRS-AKI对特利加压素+白蛋白治疗无应答的，鉴别HRS-AKI与CN的临床研究或药物研究等。有研究认为经颈静脉肾活检安全性较好。Jouet等对55例肝硬化患者经颈静脉肾活检，发现41例肾小球改变，7例间质性肾炎，超过半数以上的患者有中重度肾脏损伤，但肾功能正常(肌酐1.4 mg/dl)。Trawalé 等对65例肝硬化患者尿蛋白>0.5 g/d和(或)镜下血尿和(或)不明原因的肾功能不全(肌酐>1.5 mg/dl)行经静脉肾活检，发现77%肾小球损伤，69%血管损伤，94%小管间质损伤。鉴于肾活检的高风险，CN无创诊断的发展尤其重要。CN患者离心尿中可见胆汁管型、上皮细胞中颗粒状或胆红素结晶，简便可行且价格便宜，可用作CN的诊断手段之一。尿中标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、IL-18、KIM-1、L-FABP等在区分功能性(HRS-AKI)与结构性(非HRS-AKI / ATN)上显示出一定的前景，但这些非特异性标志物似乎不太可能区分CN和其他形式的肾小管上皮损伤，且费用昂贵[4]。

Bräsen等的研究结果对未来的实践和研究具有重要意义。当ACLD/ACLF患者被诊断为AKI 1B期或以上阶段时，他们应该接受白蛋白治疗和常规诊断性检查，旨在除外非HRS-AKI。在肾功能没有改善和非HRS-AKI情况下，患者应进一步使用特利加压素等治疗。即使有证据表明非HRS-AKI患者对基础治疗无反应，许多内科医生也会使用血管加压素。ACLD/ACLF中的肾功能异常是一个连续状态，而不是“有或无”两种情况，这可能是由于目前可用的诊断方法区分AKI类型的能力有限所致。值得关注的是，明确CN诊断是否有治疗意义？有研究显示，体外白蛋白透析(ECAD)可以迅速改善肾功能水平，但其价格昂贵，硬件设备要求高，对MELD评分>28的患者治疗价值不大，并不是理想的治疗选择。nor-熊脱氧胆酸(norUDCA)是UDCA侧链缩短的一种衍生物，可增加碳酸氢盐依赖的胆汁流动，诱导胆汁分泌，将BA代谢为亲水且毒性较小的BA，减轻肾脏炎症反应，预防实验性胆汁淤积中肾功能恶化[5]。血浆置换是近年来AKI和ACLF的一种有前途的治疗选择，也能降低血清BA水平。

总之，越来越多的证据表明CN是肝病患者肾功能不全的重要原因之一。未来的研究应旨在揭示胆汁淤积引起的肾功能异常的完整疾病谱，及潜在的无创性诊断标志物，以明确可能从特定疗法中受益的患者。