原发性肝细胞癌的分子靶向治疗进展

辛海光 周惠娟 谢青

作者单位： 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科

原发性肝癌是目前全球第六大常见肿瘤，也是引起肿瘤相关死亡的第三大常见病因。全球每年大约有850 000例新发肝癌患者，亚洲地区约占50%，病死率高达70%。最新报道显示，在我国肝癌是第四大常见肿瘤，其中约80%由HBV感染引起，死亡率仅次于肺癌，位居第二[1]。可见，肝癌仍是我国乃至全球今后亟需解决的医学难题。自2016年以来，多种针对晚期肝癌的新型分子靶向药物相继问世，不仅显著提高了晚期肝癌患者的生存获益，而且开启了肝癌系统性治疗的新篇章。

一、肝癌分期及其治疗概述

肝脏肿瘤的治疗分为手术和非手术两大类。其治疗方法的选择及预后取决于肿瘤分期。目前被广泛推荐的是巴塞罗那临床肝脏肿瘤评价系统(BCLC)。相较其他评价系统，BCLC在生存预测方面更具优势。该系统根据Child-Pugh评分、美国东部肿瘤协作组织(ECOG)一般状况评分(PS)以及肿瘤特征(包括门静脉侵犯或肝外转移)等三个方面参数，将肝癌细分为0(极早期)、A(早期)、B(中期)、C(晚期)、D(终末期)五个阶段，并根据循证医学证据对各期肝癌的治疗手段及预后提出了推荐意见，临床可操作性更强。

对于早期肝癌(BCLC 0-A期)，BCLC推荐外科手术切除、射频消融以及肝脏移植为首选，其5年生存率可达70%，部分甚至可治愈。对于中晚期(BCLC B-C期)甚至终末期(BCLC D期)患者，推荐选择其他非手术治疗手段，包括局部治疗(经动脉化疗栓塞TACE)、索拉非尼以及最佳支持治疗等，其疗效不够理想，5年生存率仅有3%～18%。近年来，随着多种新型分子靶向药物大规模临床试验结果的公布，多个靶向药物已被证实能够显著延长中晚期肝癌患者的生存期，并已被推荐用于晚期肝癌的一线或二线治疗。

二、肝癌的分子靶向药物

(一)多激酶抑制剂

1.索拉非尼

索拉非尼是全球首个用于治疗无法手术晚期肝癌的分子靶向药物。它通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，同时通过阻断酪氨酸激酶受体如血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR 1-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制肿瘤血管的生成。

索拉非尼的有效性数据来源于两个大规模国际临床研究(SHARP研究和Oriental研究)。该药与安慰剂相比能够显著延长患者的中位生存期(MST，10.7个月 vs 7.9个月)和疾病进展时间(TTP，5.5个月vs 2.8 个月)，疾病控制率(DCR)达到43%，相对死亡风险降低31%。对亚太地区(中国大陆、韩国及台湾地区)患者同样有效，MST和TTP分别为6.5个月vs 4.2 个月、2.8个月vs 1.4个月[2]。由此，索拉非尼是最早被全球多个肝病学会推荐用于BCLC C期肝癌系统性治疗的一线药物。

尽管索拉非尼能够有效延长晚期肝癌患者的生存期，但不同类型肝癌患者的疗效仍有差异。通过SHARP研究的回顾性亚组分析发现，索拉非尼治疗HCV阳性肝癌患者较HBV阳性患者中位OS更长(14.0个月vs 9.7个月)，生存获益更加显著[2]。索拉非尼与安慰剂相比未能更有效预防肝癌根治术(手术切除或局部消融)后肿瘤复发(中位无复发生存时间：33.3个月vs 33.7个月)。另外，大血管侵犯、高水平AFP(> 200 ng/mL)和高中性粒细胞/血小板比值(NLR)与更短的生存期相关。药物不良反应(主要为手足综合征、腹泻、高血压等)明显的患者其生存获益显著优于无不良反应患者[3]。2018年，有关索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗晚期HCC疗效的TACTICS临床研究首次获得了阳性结果，该试验设计将肝内新发肿瘤病灶这一疾病进展标准剔除，从而延长了TACE和索拉非尼的治疗时间，最终发现联合治疗能显著延长无法手术肝癌患者的TTP(22.7个月 vs 16.4个月)和无进展生存期(PFS，25.2个月 vs 13.5个月)[4]。

2.仑伐替尼

仑伐替尼也属于多激酶抑制剂，主要靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR α 以及KIT和RET等位点。该药在其II期临床研究单臂分析中即展现出了治疗晚期肝癌的显著疗效，这一优势在其与索拉非尼对照的III期国际多中心研究(REFLECT研究)中进一步得以证实。

REFLECT研究共纳入954例晚期肝癌患者，HBV阳性、高AFP水平(> 200 ng/mL)的患者比例在仑伐替尼组中更高，最终结果显示仑伐替尼较索拉非尼具有非劣性疗效(OS 13.6个月 vs 12.3个月)，而且治疗组有更长的PFS(7.3个月vs 3.6个月)、TTP(8.9个月vs 3.7个月)和客观缓解率(ORR，24.1% vs 9.2%)，DCR由58.4%提高到73.8%；对HBV阳性患者较索拉非尼疗效更好，OS和PFS分别为13.4个月vs 10.2个月和7.3个月vs 3.6个月；AFP升高患者同样获得了显著生存获益(OS，10.4个月vs 8.2个月，PFS，5.5个月 vs 2.4个月)。仑伐替尼的主要不良反应包括高血压、手足综合征、腹泻、乏力、食欲下降、体重减轻等，不良反应相关的药物中断(40%)、减量(37%)或停药率(9%)与索拉非尼相似，但仑伐替尼组的中位治疗时间高于索拉非尼组(5.7个月 vs 3.7个月)，提示患者更容易耐受仑伐替尼[5]。正是基于上述数据， 2018年美国和欧洲的多个国际肝癌诊疗指南将仑伐替尼推荐作为无法手术肝癌的一线药物；我国CSCO肝癌诊疗指南(2018版)也将仑伐替尼作为晚期肝癌标准治疗的一线推荐药物之一。

对REFLECT研究进一步分层分析发现，对于中国人群，仑伐替尼可延长晚期肝癌患者中位OS长达15个月(索拉非尼组10.2个月)；PFS(9.2个月vs 3.6个月)、TTP(11.0个月vs 3.7个月)和ORR(21.5% vs 9.2%)三个次要研究终点也显著优于索拉非尼，且总生存风险比森林图提示，它对HBV阳性肝癌患者的获益可能更大。仑伐替尼基于体质量的不同起始剂量(小于60 kg：8 mg/d；大于60 kg：12 mg/d)治疗的有效性及不良反应与索拉非尼相似。仑伐替尼相关不良反应(高血压、腹泻、蛋白尿或甲状腺功能减退等)也与更长的OS相关，可作为仑伐替尼临床获益的预测指标[6]。

3．瑞戈非尼

瑞戈非尼的分子结构与索拉非尼类似，主要作用于VEGFR 1-3、PDGFR、FGFR、TIE2、c-KIT、RET、RAF-1等位点。该药于2017年被推荐作为治疗进展期肝癌索拉非尼无效患者的二线药物，其数据来源于一项III期国际多中心随机双盲对照研究(RESORCE研究)。该研究纳入了573例索拉非尼治疗无效的Child-Pugh A级晚期肝癌患者(BCLC C期患者占86%)，结果发现瑞戈非尼治疗组中位OS延长近3个月(10.6个月vs 7.8个月)，PFS延长近2个月(3.1个月 vs 1.5个月)，索拉非尼续贯瑞戈非尼疗法的总中位OS更是达到了26个月(对照组为19.2个月)，这一结果几乎可以与TACE治疗BCLC B期肝癌患者(BRISK TA试验)所达到的疗效相媲美(26个月vs 26.1个月)。尽管疗效显著，但其药物不良反应也更为明显，因药物引起的治疗中断或减药率达68%，停药率达25%，常见的不良反应包括高血压、手足综合征、劳累、肝功能损害等[7]。我国已于2017年12月批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的二线治疗。目前相关临床研究已在国内多家医院开展。但是，针对仑伐替尼治疗失败的肝癌患者，瑞戈非尼能否有效延长患者生存期尚不明确，仍需进一步研究加以证实。

4． 其他分子靶向药物

卡博替尼(Cabozantinib)是一种抑制c-MET、RET、AXL-2以及VEGFR2的多激酶抑制剂，于2019年1月被美国FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗。在针对索拉非尼治疗失败晚期肝癌的CELESTIAL研究中，卡博替尼不仅能够显著提高中位OS(10.2个月 vs 8.0个月)和PFS(5.2个月vs 1.9个月)，而且其疗效(OR、ORR和PFS)与瑞戈非尼具有可比性，该药的不良反应同样较为明显(减药率62%，停药率16%)[8]。雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种靶向VEGFR2的抑制剂，尽管在针对索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的REACH研究中未能显著延长患者中位OS(9.2个月vs 7.6个月，P=0.14)，但在亚组分析和后续REACH-2研究中发现，对于AFP大于400 ng/mL的患者与安慰剂组相比疗效显著，OS和PFS分别为8.5个月vs 7.3个月、2.8个月vs 1.6个月，也显示出其作为二线治疗晚期肝癌的应用价值，它也是唯一一个具备生物标志物应用指征的分子靶向药物[9]。

(二)免疫检查点抑制剂

近年来，免疫治疗作为一种新型抗肿瘤治疗模式已成为国际研究热点。该疗法通过重新激活体内T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应，特异性杀伤肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。目前，免疫治疗已发展出包括细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫细胞疗法等在内的多种方法。其中，免疫检查点抑制剂已被多个临床研究证实对晚期肝癌具有明显的抗肿瘤作用，能够有效改善晚期肝癌患者的生存。

1．PD-1、PD-L1及CTLA-4单抗

PD-1(程序性死亡受体1)和PD-L1(PD-1配体)是免疫抑制性调节分子。PD-1主要在激活的CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞以及多种肿瘤细胞表面广泛表达。PD-1与PD-L1结合能够抑制淋巴细胞增殖、活化，抑制炎症因子分泌，减轻肿瘤微环境下T细胞特异性免疫反应，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进肿瘤发展[18]。因此，特异性阻断PD-1和PD-L1结合，能够重新激活人体针对肿瘤细胞的特异性免疫，从而达到抑制肿瘤的目的。

目前可用于晚期肝癌治疗的PD-1单抗为纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，它们是靶向PD-1的重组人IgG4单克隆抗体。其针对初治或索拉非尼经治患者的II期临床试验(CHECKMATE-040和KEYNOTE-224)结果提示，ORR、DCR 和PFS分别为19%、64%、4个月和17%、62%、4.8个月。纳武单抗治疗索拉非尼经治患者的中位OS达到了15个月，其疗效不受肝炎病毒、肝癌组织PD-L1表达量的影响；药物不良反应以皮疹、瘙痒、劳累、腹泻和肝功能异常多见，发生率及严重程度较多激酶抑制剂更低，耐受性更好， 3级以上不良反应发生率11%，主要以ALT、AST升高为主，但未出现肝衰竭[10]。现阶段有关这两个药物的更大规模III期临床研究(CHECKMATE-459和KEYNOTE-240)仍在进行中。纳武单抗已被美国FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗药物。除上述药物以外，另一种新型PD-1抑制剂Tislelizumab也在初步研究中，被证实对索拉非尼经治晚期肝癌患者有效，ORR、DCR分别为12.2%和51.0%。该药在设计上针对性的移除了抗体Fc段和铰链区，能够最大限度减少与巨噬细胞上Fcγ受体结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用，降低了耐药风险。其更大规模的II期和III期临床研究(NCT02407990、NCT03412773)尚在开展[11]。

PD-L1单抗如Durvalumab、Avelumab、Atezolizumab等针对HCC的研究尚处于早期阶段。其中Durvalumab在其I/II期临床试验中获得了有希望的结果(OS 13.2个月)，相关研究尚未结束。我国目前已有多个PD-1和PD-L1抑制剂上市，其适应证主要针对非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等其他实体瘤，针对晚期肝癌的适应证尚未获批。

CTLA-4(细胞毒T细胞相关抗原4)也是表达于T细胞表面的一种跨膜受体，参与免疫反应负调节，对移植排斥反应和自身免疫性疾病具有显著的治疗作用。针对CTLA-4的单克隆抗体Tremelimumab在针对初治或索拉非尼经治晚期肝癌患者的II期临床试验中同样展现出了良好的疗效，ORR为17.6%，DCR为76.4%，中位OS为8.2个月。

2．免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗

由于肝癌特有的异质性，单一抗肿瘤治疗仍面临着疗效不佳以及耐药等问题。目前，以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案正逐步兴起，包括与多激酶抑制剂联合、与CTLA-4单抗联合以及与肿瘤局部治疗(TACE、RFA)联合等。部分方案已被初步证实较单药治疗有更高的应答率，如帕博利珠单抗与仑伐替尼联合治疗的DCR高达100%，ORR为42.3%[12]；SHR-1210(PD-L1 单抗)与阿帕替尼(VEGFR2抑制剂)的联合治疗也展现出显著疗效；其他还有多种联合方案与索拉非尼的对照试验(NCT02519348、NCT03434379、NCT03439891等)都正在进行当中，这些试验有望在今后获得更有价值的研究结果。

三、总结及展望

近年来，众多新的分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂的问世，为进一步提高晚期肝癌患者的生存获益带来了希望。以仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼为代表的多激酶抑制和以纳武单抗、帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂已被证实有不亚于甚至优于索拉非尼的疗效，为肝癌的系统治疗带来了更多的选择。但是，这些数据均来源于经过严格病例筛选的临床试验，其真实世界的数据特别是中国数据依然缺乏。由于肝癌发生发展涉及多种机制和因素，多种手段或药物的联合治疗(如免疫治疗与分子靶向药物联合、不同免疫检查点抑制剂联合、肿瘤局部治疗与靶向药物/免疫治疗的联合等)将是未来针对晚期肝癌治疗的发展趋势。此外，随着肝癌生物标志物和更多高效、低毒性靶向药物的不断开发，靶向治疗也将扩展到对肝癌术后复发的预防甚至是术前干预，以期使患者获最大化生存获益。相信随着更多针对肝癌系统性治疗的新药物、新技术以及新方案得以研发和应用，肝癌的治疗将会不断推陈出新，也将为患者更长期的生存带来可能。