粪菌移植治疗肠易激综合征的研究进展

唐文娟,周永健

(广州医科大学附属市一医院消化内科，广东 广州 510013)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种以反复发作腹痛和排便习惯改变为特征的常见的功能性肠病，其发病机制复杂，且与心理状态密切相关，多伴有焦虑、抑郁情绪。该病全球患病率为11.2%[1]，医疗负担较重。罗马IV标准根据Bristol大便性状分型分为便秘型、腹泻型、混合型、未定型[2]。目前，较多研究结果表明，IBS患者肠道微生态处于失衡状态，改善肠道微生态失衡成为IBS治疗的新研究方向。

粪菌移植是将健康者的肠道菌液输注至患者肠道中，通过“健康者菌群”的植入，改善肠道菌群失调，调节产物代谢，改善临床表现。目前，粪菌移植治疗复发性艰难梭菌肠炎的有效率达90%以上，已列多个国家的复发性艰难梭菌肠炎治疗指南中[3-5]。粪菌移植治疗炎症性肠病的探索研究也迅速增多，在随机对照研究的荟萃分析中，粪菌移植治疗的140例溃疡性结肠炎患者，其中39例(28%)达到临床缓解，提示粪菌移植在诱导溃疡性结肠炎缓解方面有一定效果[6]。在肝性脑病方面， 粪菌移植改善了肝硬化患者的认知及营养不良[7]。也有研究表明，粪菌移植可以改善胰岛素敏感性[8]。由于IBS治疗较为困难，粪菌移植在这方面的效果也引起研究者的广泛关注。基于此，本文主要围绕IBS粪菌移植治疗的治疗效果、安全性等最新进展进行综述。

1 IBS肠道微生物状态

IBS发病机制复杂，患者肠道菌群与健康对照组相比较，存在明显差异[9]，以往通过利福昔明、益生菌、益生元、肠道动力调节剂调节肠道菌群可减轻部分症状，但效果差异大。有研究显示，IBS患者粪便中微生物多样性和丰富度较健康者下降[10]，且具有较高的时间不稳定性及组成的不稳定性[11]。

在肠道菌群变化中，部分研究证实，IBS患者粪便中厚壁菌门的丰富度升高，拟杆菌门的丰富度降低，从而增加了厚壁菌门:拟杆菌门的比率[10]，导致肠道微生态的类别组成异于健康者。部分研究则有不同结果，其认为IBS患者粪便中放线菌和双歧杆菌水平降低，拟杆菌和变形杆菌水平升高[10-12]。一篇涉及360名IBS患者的荟萃分析中，观察到乳酸杆菌、双歧杆菌和柔嫩梭菌等细菌定植的下调[13]。Zhao等[14]发现，腹泻型IBS患者存在转化胆汁酸的肠道菌群的异常，富含梭状芽孢杆菌的菌群可通过肠道胆汁酸合成的反馈控制诱导胆汁酸过度分泌，而过量的粪便胆汁酸又是被认为是腹泻型IBS的机制之一。因而，有可能由于IBS患者肠道微生物失调导致代谢异常，引起相关症状。

与艰难梭菌相关性肠炎不同，虽也有研究者提出靶向微生物群治疗IBS的观点，但到目前为止，仍未发现肠道何种菌群或者某些“核心菌群”的变化与IBS发病特异性相关。目前，供体粪菌中含数量庞大的菌群数及菌群生态，可通过组成健康菌群的植入，改善肠道微生态，改善临床表现，这可能是治疗IBS的新途径。

2 粪菌移植治疗IBS的效果

2.1 腹部症状

对IBS患者腹部症状的评估，主要采用疾病严重程度评分量表(IBS-SSS量表)，从腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度及对生活的影响5个方面进行评分[15,16]；除外，还有Bristol粪便量表[17]、胃肠道症状评定量表(GSRS)、IBS生活质量量表(IBS-QOL)[18]等，量表分数越高，表示病情越重。

目前，粪菌移植治疗对改IBS患者腹部症状仍处于探索阶段，多个有关粪菌移植治疗IBS的研究结果不完全一致。Huang等[19]通过粪菌移植治疗30例IBS患者，粪菌移植后3个月，患者胃肠道症状改善，IBS-SSS、IBS-QOL、GSRS评分下降。El-Salhy等[20]认为，增加粪菌剂量或增加移植次数可提高粪菌移植的临床反应率及反应强度，使57%的应答者腹部症状完全缓解，67%的患者生活质量得到显著改善。Holster等[21]则发现，与基线相比，接受供者粪便治疗的患者的IBS-GSRS评分明显降低，但接受健康供体粪便的同种异体组和接受自体粪便的自体组症状评分并没有统计学差异。Aroniadis等[22]的研究结果显示，接受粪菌移植和安慰剂的患者在第12周时IBS-SSS和IBS-QOL评分均有改善，大便形态也有改善，但并没有显示粪菌移植组在症状或临床反应方面比安慰剂组有更大的改善。Halkj?r等[23]的研究结果也证实，粪菌移植后患者IBS-SSS评分有显著差异，但3个月后安慰剂组较粪菌移植组的症状缓解更大，并认为改变肠道微生物群可能不足以改善IBS的临床表现。Myneedu等[24]分析了多个粪菌移植的单臂研究中，有59.5%(95%的置信区间49.1-69.3)的IBS患者表现出明显的腹部症状改善，粪菌移植和对照组对于改善IBS-SSS和IBS-QOL并没有统计学差异。

2.2 肠道微生物变化

粪菌移植有助于恢复IBS患者肠道微生物群及其功能的改变[12]。目前，有研究结果表明，经粪菌移植后IBS患者肠道菌群的丰富度及多样性(Shannon指数)增加[25]。此外，Mizuno等[26]研究发现，与粪菌移植前相比，粪菌移植后有反应的患者的多样性显着高于无反应的患者。Huang等[27]亦有同样的观点。Mazzawi[12]研究发现，与无反应者相比，粪菌移植后反应者具有不同的肠道菌群特征和短链脂肪酸水平。Halkj?r等[23]发现，即使口服FMT胶囊的患者的生物多样性亦有所增加，认为粪菌移植可以改变IBS患者的肠道菌群。

在具体的肠道微生物种类上，有研究显示，与对照组相比，粪菌移植治疗后患者肠道乳酸杆菌及双歧杆菌增加更明显[28]。Aguliar等[25]认为，粪菌移植后患者粪菌中相对丰富的Akkermansia Muciniphila 能改善患者腹痛。在一项针对不同粪菌剂量治疗IBS患者研究中，El-Salhy等[29]发现，接受30 g 粪菌的患者治疗后拟杆菌属和普氏菌增加，而霍氏杆菌减少；接受60g粪菌的患者治疗后Akkermansia muciniphila增加，多尔氏菌属减少。Mizuno等[26]还认为，粪菌移植治疗后引起患者临床症状改善的供体(有效供体)中双歧杆菌的丰度明显高于无效供体及患者，其认为富含双歧杆菌的供体可能高效诱导菌群的共生，提出富含双歧杆菌的粪便供体可能是IBS患者粪菌移植成功的积极预测因子的观点。

有研究认为，通过结肠镜给药的患者在粪菌移植治疗前进行肠道准备，而肠道准备会导致IBS的症状和肠道微生物群组成发生变化[30]，因而是否粪菌移植单因素就能引起同样的菌群改变，仍需要进行多组对比研究。不同类型的IBS患者肠道菌群失衡情况不同[31,32]，目前大多数研究未对IBS患者的疾病类型分类、疾病严重程度的粪菌移植治疗进行分层研究，并且缺乏IBS效果统一评估方法，尚需要更多大数据的临床研究来进一步分析解决的。

2.3 精神症状

IBS涉及脑-肠互动功能障碍，除出现明显的胃肠道症状，往往还伴有明显的精神症状，如焦虑、抑郁、睡眠障碍等[33-34]。荟萃分析显示，IBS患者的焦虑症状和疾病患病率分别为39.1%(95%CI：32.4-45.8)和23%(95%CI：17.2-28.8)[35]。通过HAMA、HAMD可以评估患者焦虑、抑郁状态程度[36-38]。有研究结果显示，粪菌移植治疗后IBS患者的抑郁、焦虑减轻，HAMA、HAMD下降，精神症状得到改善[19]，增加肠道菌群的多样性可能有助于改善情绪[34]。

2.4 有效持续时间

Mazzawi等[12]认为粪菌移植对IBS症状有积极作用，大多数对粪菌移植治疗有反应者有效时间持续至少6个月。Johnsen等[39]在一项在针对中重度IBS的随机对照试验中发现，接受粪菌移植治疗的患者在3个月时症状有明显改善，但未能持续至12个月。目前大多数研究有反应患者的效果维持3～6个月，部分可延续至12个月，随着时间推移，临床反应逐渐减弱，这可能是由于供体粪菌菌群在患者肠道作用时间或者是其引起患者肠道菌群变化维持时间多为3～6个月。因此，维持症状改善的粪菌移植续贯治疗或者间隔治疗的最佳时机还需要更多研究来明确的。

3 粪菌移植供体的筛选

目前，粪菌移植治疗IBS的供体筛选标准多数参考粪菌移植治疗艰难梭菌肠炎的供体筛选标准，并没有独立针对IBS群体的粪菌移植供体的筛选指南或标准，这可能影响IBS的粪菌移植效果。一篇针对溃疡性结肠炎的研究显示，患者对粪便微生物群移植的反应主要受供体微生物群的生物分类组成影响[40]。部分荟萃分析表明，健康供体疗效明显高于自体粪便移植[41,42]，也有研究显示，通过筛选的“健康供体”粪菌移植与自身粪菌移植效果未见明显差异[30]。Mizuno[26]发现，有效供体中双歧杆菌的丰富度明显高于无效供体的患者，说明粪便富含双歧杆菌的供体可能是粪菌移植成功的一个积极因素。有研究者提出，可能存在适用于溃疡性结肠炎的“超供体”，但没有得到进一步证实。因此，需要更多进一步针对粪菌移植治疗IBS的供体筛选的研究，提高临床反应率。

4 粪菌移植给药途径

目前，粪菌移植治疗可通过多种途径给药，如口服粪菌胶囊、胃镜下直接喷撒、鼻胃管或鼻肠管注入、肠镜下喷撒、经内镜肠道置管(TET管)后注入等。有研究认为，口服粪菌胶囊及安慰剂胶囊对IBS患者症状改善不明显，通过结肠镜检查或鼻空肠管运送的供体粪便似乎比通过同途径自体粪便更加有效[41]。

通过胃镜下直接喷撒粪菌菌液有可能引起反流及误吸，增加感染风险，多次通过肠镜进行肠镜下粪菌喷撒有可能导致患者不耐受，进行粪菌治疗次数有效，肠道要求高。有学者通过结肠镜将TET管固定在回盲部肠壁上，进行多次粪菌移植，减少患者检查痛苦，降低肠镜风险[42]。这些给药途径对粪菌移植治疗效果的影响仍不明确。有研究表明，IBS患者的小肠存在细菌过度生长情况存在[43]，目前较多研究将粪菌制成口服胶囊，减少胃肠镜检查风险，其效果尚不清楚。简便、安全、有效、易于接受的粪菌移植给药方式必将是未来粪菌移植治疗发展的方向之一。

5 粪菌移植治疗的安全性

目前，大多数报道显示，粪菌移植较为安全，不良事件多为轻度至中度，如腹痛、肠胀、大便次数增加、便秘、呕吐等，这些不良事件多为自限性，不需要干预[22]，但并未有追踪随访长期不良事件的研究报道。

6 总结

目前，IBS发病率越来越高，治疗效果不尽人意。大量研究证实，IBS与肠道微生物生态失调密切相关，粪菌作为一个菌群及代谢微生态，具有易获性及相对安全性，鉴于其在复发性艰难梭菌肠炎的成功应用，我们相信其在IBS方面也有良好的前景，但目前针对粪菌移植治疗IBS的随机对照试验及单臂研究的样本量偏少，治疗效果报道不一，尚存在较多不确定因素，例如供体粪菌质量、剂量、最佳给药途径、统一评价治疗标准等，还需要进一步加大研究力度。