供肝分配合理性的再思考

汪涛 李蕾 张金彦 徐军明

作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院肝胆胰外科

肝移植(LT)是治疗终末期肝病的有效手段，近年来，随着LT技术不断成熟，疗效不断提高，供体短缺问题更趋突出。如何合理分配极度稀缺的供体器官，是移植界始终存在的挑战与难题。终末期肝病模型(MELDs)评分自2002年以来一直是国际上广为采用的肝移植供体分配模型，但MELDs由于仅参考3项实验室指标：肌酐、总胆红素和INR，在临床应用中已显示出一定局限性。在此，我们以慢加急性肝衰竭(ACLF)和酒精性肝炎(AH)为例，对目前肝移植供体器官分配制度中存在的一些问题从伦理和实践的角度展开讨论并重新审视。

一、肝硬化发生ACLF时需要加快进行肝移植

ACLF是指在慢性肝病基础上同时发生急性肝功能失代偿(腹水、肝性脑病和/或消化道出血)和单器官或多器官衰竭的综合征[1-2]。值得注意的是，在急性失代偿住院患者中，ACLF的患病率可高达40%。全身性炎症可能是ACLF发病机制的核心，广泛存在的线粒体损伤是潜在的效应机制，多器官衰竭则是主要的结果。肠道菌群易位的瞬时暴发可能是ACLF发展的原因。ACLF的特点是影响相对年轻的个体，经常发生在失代偿期肝硬化的早期，常常与细菌感染有关，或合并其他诱发事件(如急性酒精中毒)，另一个特点是短期预后差，不采用肝移植的情况下，28 d死亡率随着器官衰竭的数量增加而增加，ACLF-1(1个器官衰竭)：20%～25%；ACLF-2(2个器官衰竭)：35%～40%；ACLF-3(3-6个器官衰竭)：70%～80%[3]。此外，ACLF具有病程不确定性，可以迅速消失、改善、恶化(2～7 d)，也可以长期迁延。

ACLF-3患者年龄相对较轻，短期死亡风险最高，因此他们是紧急肝移植的合理候选者。然而要优先获得供体需要考虑两方面的数据支持：首先必须明确，当前肝移植供体分配模型MELD评分系统不足以准确预测多器官衰竭患者的疾病危重程度和生存情况。其次，有方法能预测多器官功能衰竭患者LT后的存活率。总之要想调整现有的MELD评分系统，必须有坚实的大样本数据的支持。目前基于美国器官共享联合网(UNOS)数据库的大样本回顾性分析报告。Thulubath等[4]针对2002年至2016年等待肝移植的116 582例患者进行研究，在得不到移植的情况下，患者30 d的存活概率与器官衰竭的个数呈反比，无ACLF的患者30 d存活率为90%，ACLF-2患者为20%，ACLF-3患者仅为2%～8%。ACLF-3患者从登记到进行肝移植的中位时间只有4～5 d。但有幸得到移植的ACLF-3患者移植后1年生存率高达81%。此外，欧洲的一项研究显示，在2008年到2014年在三个肝脏重症监护病房的ACLF-3患者，进行LT的患者1年生存率(83.6%)远高于未进行LT的患者(7.9%)[5]。以上结果表明，对ACLF-3患者进行LT是可行的，而且预后也很好。因此，关于ACLF- 3患者过于严重而不能进行LT的认知已不再正确。就公平正义而言，目前基于MELD评分的肝移植供体分配政策可能会对ACLF和多器官衰竭患者不利，对于这些患者，在MELD评分的基础上增加器官衰竭的评分可能更加合理。

二、AH肝移植中存在的问题

戒酒6个月曾是AH患者移植前必须严格遵循的规则，但AH的高发病率，加上早期进行LT的良好疗效，使得以往严格遵循“6个月规则”的情况正在发生改变，不戒酒而在发病早期即登记LT已逐渐成为急性重型AH的新处理方法。最近的研究数据显示，酒精性肝病是导致美国25～34岁成人肝硬化相关死亡的主要因素。多项小样本研究表明，经过严格筛选的AH患者在接受LT后的1年和3年生存率与慢性肝病(CLD)患者接近。而没有接受LT的AH患者则预后很差，生存率大约只有20%～-40%[6]。另外，由于严重的AH患者病情重，MELD评分较高，这些患者一旦被列入等待移植名单，容易优先得到移植。然而，一些新的问题也逐渐出现。在这里，我们主要讨论AH患者器官分配过程中的公平、效率以及决策过程中的相关问题。

既往研究认为[7], 戒酒6个月能够明显降低终末期AH患者的MELD评分, 部分患者甚至可以避免LT, 因此应该严格戒酒6个月以上再行LT评估。虽然近年研究发现, 早期进行LT能够给AH患者带来更多获益，但这对于在等待移植名单中的其他患者来说是不公平的。再者，从AH患者中筛选出符合LT条件的对象，这需要进行复杂的社会心理评估。从医生的角度来说，那些住院期间有良好的陪护条件，且出院后可以获得定期随访的患者被称为“优质患者”，他们的依从性好，因此同等条件下，这些“优质患者”可能会被优先考虑进行LT。然而，这样对于那些贫穷和处于偏远地区的患者来说是不公平的。

通过降低严格的标准(如6个月戒酒规则)可以让更多的AH患者在早期得到LT治疗。但供肝一旦给予AH患者，就意味着某些肝病患者将得不到救治。虽然AH患者LT所需肝脏只占供肝总量的1.5%～3%[8]，然而这一估计是来自最早的试点研究，其中只有小部分符合条件的AH患者接受了LT。随着越来越多的AH患者早期进行LT治疗，其在LT总量中的占比将明显提高。值得注意的是，AH患者早期进行LT忽略了患者在不进行移植情况下恢复的可能性，并相应地浪费了稀缺的供肝资源; 如果这个百分比确实是20%～40%，那么在AH早期患者中每进行5次LT，至少有1～2个器官被浪费。因此，从这个角度来说，通过降低标准为AH患者进行早期LT可能会导致有限的供肝被不合理的使用。

对于AH患者，除了放宽LT入选标准外，供体分配委员会还试图通过制定相关规定来实现公正。支持者认为，预先制定的规则将产生更统一的决策，至少确保一定程度的程序公正。事实上针对一些特殊的疾病，肝移植界已有使用标准化方法来调整供体分配方案的成功范例，例如对于早期肝细胞癌患者，在MELDs基础上给予单独加分以优先得到肝移植。然而，不同的观点认为AH患者社会心理状况复杂，可能出现适得其反的效果，而且“最适合”只会让筛选变得更容易，而不是得到更公正的结果。此外，AH的诊断标准相对主观。考虑到这些问题的复杂性，试图制定相关规定并期望保持一定的一致性来实现器官分配的公正性，将会非常困难。

综上所述，目前采用的肝移植器官分配方案在实践中已显示出一些局限性。首先，现有的MELDs不足以预测多器官衰竭患者的生存情况，MELDs的供体分配可能会对ACLF和多器官衰竭患者不利，在MELDs基础上增加器官衰竭的评分对这些患者可能会更合理。另外，随着越来越多AH患者早期进行LT治疗，一些关于移植器官分配的伦理和实践问题的出现也应该引起重视，例如，器官分配过程是否公平？是否充分有效地利用了每一个供肝？制定的相关政策能否保证在执行时的一致性？因此，在现有MELDs的基础上，应采用更综合的评价标准；应关注肝移植中心的资质，医院必须具备对特定患者进行复杂的社会心理评估及干预的能力；医院也应培训伦理学家来帮助解决引起伦理问题的极具争议的案件，应考虑采用标准流程，让他们参与到候选患者选择的讨论过程中。