Th细胞因子在IgA肾病中的研究进展*

郭 艳，赵成波，谢富华，王润秀

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.基础医学院;3.第一附属医院，江西 赣州 341000)

IgAN是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎[1]，占我国原发性肾小球疾病的45.26%[2]。30%～50%的病人在疾病诊断后20年内发展至终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)[3]。IgAN的特点是循环中低糖基化的IgA1水平升高并在肾小球系膜区沉积，大量研究表明β1,3半乳糖基转移酶(β1,3-galactosyltransferase1, C1GALTl)及其特异性分子伴侣Cosmc(core Iβ1,3-Gal-T-specific molecular chaperone)异常表达直接导致了IgAN中IgA1的低糖基化。IgAN发病与加重常与上呼吸道感染有关，表明炎症与疾病活动有关[4]。Th细胞因子是分子量为8-80KD的多肽或糖蛋白，介导和调节免疫应答、炎症反应，与炎症、肿瘤、移植排斥反应、免疫及代谢性疾病密切相关。近来，越来越多的证据表明Th细胞因子通过调节C1GALT1及其分子伴侣Cosmc表达，导致低糖基化IgA1形成，从而参与IgAN发病。

1 IgAN

IgAN是一种免疫复合物沉着病，特征在于粘膜感染、炎症细胞浸润和含有低糖基化IgA1的循环免疫复合物在肾小球系膜区沉积[5]。研究认为IgAN的发病主要涉及以下四个过程：⑴循环中低糖基化IgA1水平增加；⑵针对低糖基化IgA1的自身抗体生成；⑶致病性免疫复合物形成；⑷免疫复合物在肾小球系膜区沉积，活化系膜细胞，引起细胞外基质、细胞因子、趋化因子分泌，从而导致肾损伤[6]。循环中低糖基化IgA1的水平升高被认为是IgAN发病的始动环节，并且和疾病的发展、预后密切相关[7]。人类IgA1的糖基化通常以N-乙酰氨基半乳糖(N-acetylgalactosamine, GalNAc)为核心，在C1GALT1及其分子伴侣Cosmc的作用下连接半乳糖，而唾液酸(NeuAc)则是通过唾液酸转移酶(sialyltransferase)与半乳糖和GalNAc相连。正常人IgA1常见的糖基化类型是Gal-GalNAc组成的双糖结构，未经过半乳糖化的GalNAc结构称之为Tn抗原，是一种肿瘤相关抗原[8]。在体内可作为一种新抗原与IgG或IgA1抗体形成循环免疫复合物而在肾小球系膜区沉积。C1GALT1及其分子伴侣Cosmc是IgA1糖基化的关键酶。研究表明IgAN患者外周血B淋巴细胞C1GALT1活性下降[9]，并且IgAN中Cosmc mRNA水平降低[10]。因此IgAN患者中C1GALT1和Cosmc的异常可能直接参与IgA1异常糖基化。

2 Th细胞因子

细胞因子是由免疫细胞(单核/巨噬细胞细胞、T细胞、B细胞)和非免疫细胞(内皮细胞、纤维母细胞)经刺激后合成、分泌的具有广泛生物学活性的小分子多肽或糖蛋白，分子量为8-80KD，大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式发挥效应；细胞因子之间可相互诱生又可与细胞因子受体相互调控。Th细胞因子是由Th细胞(通常指的是CD4+T细胞)所产生的细胞因子。根据其产生的细胞因子谱及所介导免疫效应的差异，可分为不同的亚群(Th1、Th2、 Th9、 Th17、Th22、 Tfh)。Th细胞受局部环境激活后可分泌多种细胞因子，介导和调节免疫应答、炎症反应和刺激造血，从而参与炎症、肿瘤、移植排斥反应与免疫性疾病。

3 Th细胞因子与IgAN

IgAN患者的血尿、蛋白尿加重通常伴有上呼吸道感染或扁桃体炎，这表明IgAN和粘膜的局灶性感染有关，IgAN患者外周血和肾组织均存在多种炎症细胞因子(如IL-6、TGF-β1、 IL-17、TNF-α)的增加，而细胞因子的增加通常伴随着血尿、蛋白尿的加重。因此，粘膜感染、细胞因子与IgAN可能存在某些密切的联系。T淋巴细胞免疫调节受损时，可能引起B淋巴细胞产生过量的IgA1。在IgAN患者中存在Th细胞失衡，Th1(IL-2、IL-12、TNF-α、IFN-γ)、Th2(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13)、Treg/Th17(TGF-β1、GM-CSF、IL-17)细胞因子在IgA肾病(IgAN)的发生和进展中可能具有重要作用[11-12]。

3.1IL-6与IgANIL-6是参与B淋巴细胞增殖、分化的一种炎症细胞因子，通常在感染和自身免疫性疾病中作为一种内源性致热源引起发热[13]。在IgAN中，IL-6一方面可作为一种促炎因子引起B淋巴细胞增殖[14]。另一方面可介导低糖基化IgA1生成，并形成循环免疫复合物在肾小球系膜区的沉积[15-16]。IgA1正常糖基化主要通过糖基化酶C1GALT1及其分子伴侣Cosmc。国内外均有学者[16-17]研究细胞因子影响IgA1糖基化及其分子机制，表明IL-6可改变两种糖基转移酶活性(ST6GalNAC-Ⅱ活性增强和C1GALT1活性下降)使IgA1糖基化异常，并通过特异性siRNA反向证实C1GALT1、Cosmc在IgA1糖基化过程的决定作用。IL-6可以导致 IgA1的生成增加，甚至可以加重IgA1的糖基化缺陷程度。H Suzuki等[4]学者研究IL-6介导gd-IgA1生成的信号通路，以IgAN患者和健康人外周血和扁桃体的IgA1分泌细胞为研究对象，STAT3磷酸化是IL-6信号通路的经典传导途径，通过STAT3特异siRNA验证，结果证实IL-6可介导STAT3磷酸化，引起低糖基化IgA1的过量生成。

3.2IL-4与IgANIL-4是Th2细胞因子之一，能以自分泌的方式促进Th2细胞分化，又可刺激B淋巴细胞发生Ig类别转换。Koshi Yamada等[18]学者通过体外实验证实Th2细胞因子IL-4可显着降低C1GALT1和Cosmc的mRNA水平，导致C1GALT1活性降低，IgA1的低糖基化形成。Liyu He等[19]学者从IgAN和慢性扁桃体炎患者分离外周淋巴细胞，定量检测IL-4、 STAT6、C1GALT1、Cosmc表达，结果证实IL-4、STAT6在IgAN患者扁桃体中活化，而C1GALT1、Cosmc表达较慢性扁桃体炎患者显著下调。因此，Th2细胞因子IL-4可以通过活化IL-4/ STAT6信号通路导致IgA1的低糖基化。

3.3TGF-β1与IgANTGF-β1是一种多功能的细胞因子，可影响细胞外基质合成、胚胎发育、肿瘤、炎症和免疫调节等多种生物过程，大量的临床和实验数据均表明TGF-β1参与IgAN的发病和进展，尤其是促进肾纤维化[20-21]。Kensuke Sasaki等[22]学者以UUO小鼠和肾细胞系为研究对象，探讨TGF-β1介导SET7/9信号通路对肾纤维化的影响，结果表明：⑴SET7/9在UUO小鼠的肾纤维化中发挥重要作用；⑵TGF-β1可通过Smad3途径诱导SET7/9表达；⑶抑制SET7/9可抑制TGF-β1诱导的肾纤维化；⑷SET7/9表达与人类肾纤维化程度相关。此外，Toshihiro Shindo等[23]学者研究TGF-β1诱导组蛋白H3.3和分子伴侣HIRA表达对肾纤维化的影响。肾活检组织中组蛋白H3.3和HIRA表达水平与IgAN肾纤维化相关，抑制HIRA可抑制肾上皮细胞纤维化。TGF-β1是一种免疫抑制因子，可参与IgA类别转换[24]。低糖基化IgA1的生成被认为是IgAN发病的始动因素，TGF-β1是否参与低糖基化IgA1的产生，国内学者JUN XIAO等[25]研究TGF-β1对IgA1糖基化的影响，以人B淋巴细胞系DAKIKI为研究对象，不同浓度的TGF-β1刺激DAKIKI，对IgA1糖基化关键酶C1GALT1、Cosmc mRNA及蛋白表达水平进行检测，结果表明TGF-β1可显著降低C1GALT1、Cosmc表达，并进一步引起 IgA1低糖基化。

3.4Th17与IgAN研究表明[26]Th17细胞在IgAN中的主导作用，Th17相关细胞因子(IL-17、IL-21、IL-23、IL-6)mRNA在IgAN中显著上调。IL-17是由Th17细胞产生的主要促炎因子，在炎症和组织损伤中发挥重要作用，广泛参与肾炎、哮喘和自身免疫性疾病[27]。IL-17血清水平与IgAN患者蛋白尿、eGFR呈显著正相关[28-29]。M. Stangou等[12]学者定量检测IgAN患者尿Th1、Th2、Treg/Th17细胞因子的排泄，结果表明IgAN患者尿IL-17排泄水平升高,并且与肾脏炎症和进展正相关。国内学者樊均明进一步研究IL-17参与IgAN发病的作用机制，以人B淋巴细胞系DAKIKI为对象，研究IL-17促进B淋巴细胞增殖、IgA1糖基化的影响及其分子机制，结果证实IL-17以剂量和时间依赖方式促进B淋巴细胞增殖，并通过下调C1GALT1、Cosmc表达导致IgA1低糖基化。

3.5TNF-α与IgANTNF-α主要由巨噬细胞分泌，也可由各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌，参与多种生物过程的调节，包括增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血。TNF-α在IgAN患者外周血[30]和尿中[31]显著升高。肾小球系膜细胞可在IgA沉积后释放TNF-α，激活肾小管细胞并导致肾间质的炎症改变[32]和足细胞损伤[33-34]。研究表明[35]血清TNFR水平与IgAN患者肾间质纤维化相关。TNF-α下调Cosmc表达诱导Tn抗原形成已在肿瘤研究中得到证实[36]。然而对于其在IgAN中的致病机制仍有待进一步研究。

4 小结与展望

IgAN是一种由免疫复合物沉积的原发性肾小球疾病，以循环中低糖基化IgA1水平升高并在肾小球系膜区沉积为主要特点。IgAN的发病或加重常与粘膜感染有关，因此，炎症所致的细胞因子调节紊乱可能参与IgA1低糖基化导致IgAN发病，并且进一步促进肾损伤加重疾病进展。Th细胞因子是Th细胞分泌的具有广泛生物学活性的小分子多肽，研究表明IgAN患者血、尿和肾组织中Th细胞因子显著升高，某些细胞因子可通过直接下调IgA1糖基化关键酶C1GALT1及其分子伴侣Cosmc导致IgA1低糖基化。因此，Th细胞因子失调可能作为IgAN的发病的一个潜在致病因素，对其致病机制、信号通路传导的进一步研究，可以为我们对IgAN提供更多的认识，从而为临床治疗IgAN提供一种新思路。