临床药师参与化疗后中性粒细胞缺乏伴发热患者抗感染治疗分析*

钟 斌，杨雨婷，彭 妍，申 音，郭春钰

(1.赣南医学院第一附属医院药剂科；2.赣县区人民医院药剂科，江西 赣州 341000)

中性粒细胞缺乏伴发热是癌症化疗患者最常见且严重的不良反应，此时患者免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌和感染灶不明确，发热可能是感染的唯一体征[1]，如果没有给予及时且恰当的抗菌药物治疗，可能会导致患者感染进展迅速，严重感染时如未及时处理，会快速进展至感染性休克和多器官功能衰竭，相关死亡率高达10%左右[2]。所以在未获得病原学证据之前积极正确的进行抗感染治疗，以控制病情，显得尤为重要。本文主要介绍1例化疗后粒细胞缺乏伴发热患者抗感染治疗的用药分析，探讨临床药师在抗感染治疗过程中所起的作用。

1 病例资料

患者，男，14岁，2018年8月9日因车祸就诊当地医院，发现右髂骨肿瘤后患者转诊广州某肿瘤医院，9月11日明确诊断右髂骨尤文氏肉瘤。患者无化疗禁忌症，遂于2018年9月16日至9月19日行VIDE方案化疗1疗程(具体用药不详)。为继续化疗，于9月24日入我院，查体全身皮肤粘膜无黄染、出血点、蜘蛛痣，头颈部、胸背部可见大量皮疹，无出血、渗液，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，其余体征正常。体温(T)：36.1 ℃；脉搏(P)：121次/分；呼吸(R)：20次/分；血压(BP)：93/61 mmHg；入院后血分析提示：血小板 61×109·L-1，白细胞 0.55×109·L-1，中性粒细胞数0.01×109·L-1。初步诊断：(1)白细胞减少；(2)血小板减少；(3)尤文氏肉瘤。

入院第1 d，患者外院化疗后复查中性粒细胞数0.01×109·L-1，伴持续低热，最高体温38 ℃，腹泻，解7～8次稀便，无脓血，无寒战，无咳嗽、咳痰，初始治疗予重组人粒细胞刺激因子注射液0.2 mg ih升白细胞，注射用重组人白细胞介素-11 1 600 wu ih升血小板，炉甘石洗剂外搽。入院第2 d，患者仍发热，体温波动于37.5 ℃～38.5 ℃，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，精神、食纳、睡眠稍差，实验室检查：白细胞0.35×109·L-1，血红蛋白120 g·L-1，血小板51×109·L-1，中性粒细胞数0.01×109·L-1，临床药师会诊后考虑胃肠道感染，建议给予注射用头孢噻肟钠2 g ivgtt q 12 h抗感染治疗，如感染控制不佳，可考虑更换为注射用亚胺培南西司他丁钠治疗；入院第3 d，患者持续高热，最高达40.5 ℃，伴寒战，无腹痛，腹泻症状，实验室检查：白细胞0.61×109·L-1，中性粒细胞数0.00×109·L-1，血小板37×109·L-1，粪便(9月24日)标本培养回报为未检测出菌群的不正常生长；入院第4 d，患者夜间发热予对乙酰氨基酚片0.3 g po后体温恢复正常值，实验室检查：白细胞0.22×109·L-1，中性粒细胞数0.01×109·L-1，血小板23×109·L-1，降钙素原2.52 ng·mL-1，丙氨酸氨基转移酶40 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶25 U·L-1，肌酐 51 μmol·L-1，考虑感染加重，换用注射用亚胺培南西司他丁钠1 g ivgtt q 8 h加强抗感染治疗。入院第8 d，患者体温37.0 ℃，实验室检查：白细胞7.76×109·L-1，中性粒细胞数5.81×109·L-1，降钙素原 0.59 ng·mL-1，9月27日血标本培养中3瓶回报为铜绿假单胞菌，药敏报告提示对头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星敏感，对头孢他啶、替卡西林/棒酸中介。入院第9 d，患者体温36.9 ℃，实验室检查：白细胞18.43×109·L-1，中性粒细胞绝对值15.74×109·L-1，丙氨酸氨基转移酶44 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶27 U·L-1，肌酐49 μmol·L-1,尿素氮1.3 mmol·L-1，停用重组人粒细胞刺激因子，考虑患者感染症状较前好转，临床药师建议停用注射用亚胺培南西司他丁钠，换用注射用头孢哌酮舒巴坦钠3 g ivgtt q 12 h继续抗感染治疗；入院第13 d，患者体温36.9 ℃，实验室检查：白细胞4.63×109·L-1，中性粒细胞数2.5×109·L-1，考虑患者目前病情稳定，给予出院。

2 讨 论

2.1初始经验性抗菌药物治疗该患者入院时测得中性粒细胞值为0.01×109·L-1，且入院第1 d测得体温38 ℃，符合中性粒细胞减少性发热的诊断标准。根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年)》，治疗前对患者进行风险评估和耐药评估，符合以下一项为高危患者：(1)ANC<0.1×109·L-1。(2)有以下任一种临床合并症：①血流动力学不稳定；②口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；③胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；④新发的神经系统改变或精神症状改变；⑤血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；⑥新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。(3)肝功能不全或肾功能不全。耐药细菌感染的危险因素主要有：①患者先前有耐药病原体定植或感染；②先前接触过广谱抗菌药物；③重症疾病；④院内感染；⑤长期和(或)反复住院；⑥使用导尿管；⑦老年患者；⑧留置重症监护室。患者处于少年时期，发病前体健，无反复住院史，且未接触过广谱抗生素，入院后进行常规检查测得ANC只有0.1×109·L-1，且患者入院后第一日即出现腹泻症状，考虑患者属于高危组，需要进行经验性静脉注射抗菌药物治疗，且无耐药细菌感染的危险因素。

细菌毒素所致腹泻潜伏期较短，从感染致腹泻症状，数小时致数天不等，且细菌毒素所致腹泻多为水样便，一般无脓血，次数较多，可干扰体温调节中枢[3]。患者入院前无腹泻症状，入院后第1 d解水样便8次，无脓血，且持续低热，最高体温>38 ℃，考虑可能为细菌性腹泻。急性细菌性腹泻病原体的总体分离率为15.80%，大肠埃希菌的分离率最高(7.13%)；其次为沙门菌(4.63%)与志贺菌(3.89%),其他病原菌的分离率都接近或小于1%[4]。考虑可选择的药物有喹诺酮类、磺胺类及三代头孢等，因喹诺酮类药物禁用于未成年患者，而磺胺类药物应用期间需要患者大量饮水，预防因用药导致结晶尿、血尿和管型尿的发生。考虑患者年龄小，依从性不高，临床药师建议初始治疗方案选择三代头孢抗感染治疗。注射用头孢噻肟钠用于肾功能正常的12岁以上的儿童及成人推荐剂量为1～2 g，q 8～6 h静脉注射，用药期间注意监测患者的肝肾功能。

2.2抗菌药物调整入院第2 d，患者大便恢复正常，但仍然发热，且下午持续高热，伴寒战，考虑患者病情较前加重，肠道感染较前好转。粒细胞缺乏伴发热患者在接受经验性抗感染治疗48 h内，如果其发热及临床症状未见好转，需重新评估并开始应用广谱抗生素[5]。根据中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年)，在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其次为上呼吸道、肛周、血流感染[1]。该患者无肺部感染，上呼吸道感染及肛周感染的临床症状，且败血症患者多表现为高热、寒战[4]，考虑血流感染可能性大。其中中性粒细胞缺乏血流感染以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为常见致病菌[6]。临床药师考虑患者持续高热是因为头孢噻肟钠未覆盖到可能的致病菌铜绿假单胞菌，推荐医生换用广谱抗菌药注射用亚胺培南西司他丁钠1 g ivgtt q 8 h继续抗感染治疗。

2.3抗菌药物的目标治疗患者应用亚胺培南西司他丁第2 d体温即恢复到正常值，且之后体温一直处于正常范围，但中性粒细胞计数绝对值仍然较低。入院第8 d血培养报告：铜绿假单胞菌(头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星敏感，对头孢他啶、替卡西林/棒酸中介)，考虑患者血流感染致病菌为铜绿假单胞菌，药敏报告提示铜绿假单胞菌对亚胺培南敏感，且用药后体温恢复正常，考虑抗铜绿假单胞菌治疗有效，继续用注射用亚胺培南西司他丁进行抗感染治疗；入院第9 d，中性粒细胞绝对值恢复到正常值。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年)推荐，当患者病情稳定，考虑可转换为窄谱抗生素，无发热≥48 h，考虑用药72 h后停用抗生素[1]。虽然患者体温恢复正常已超过72 h，但是抗血流感染治疗只进行了5 d，考虑到大多数细菌性血流感染患者需要10～14 d的恰当的抗菌药物治疗[7]，临床药师建议降阶梯换用头孢哌酮/舒巴坦继续抗血流感染治疗。入院第13 d，患者病情稳定，办理出院。

3 总结和体会

通过该病例的用药及病情变化，可以体会到：粒细胞缺乏的患者往往感染症状进展较快，对于可能有感染的粒缺患者应及时诊断并给予积极的抗感染治疗；初始抗感染治疗抗生素的选择应综合患者的危险度分层、感染部位、耐药危险因素等进行充分考虑；对于初始治疗效果不佳或病情进展的患者，需进行诊断性抗生素的调整，考虑耐药菌感染的可能[8-9]。

临床药师参与了该例化疗后粒细胞缺乏伴发热患者抗感染治疗的换药过程，当患者病情进展时及时给予有效的抗感染治疗建议，当患者病情平稳后根据血流感染抗感染治疗疗程较长，给予降阶梯继续抗感染治疗的建议。在这个病例中，临床药师利用自己所学知识，参与了临床治疗，充分发挥了专业作用。