同步放化疗序贯手术治疗局部晚期宫颈癌的安全性及有效性▲

谢嫣嫣 杨 姣 吴雨荷 庞 强 邓 珊 冯国生 蒿艳蓉

(广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心，南宁市 530021，电子邮箱：yyvsyy6912@163.com)

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。在世界范围内，宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中位居第三[1]。2008年，宫颈癌占女性新发肿瘤病例数的9%及女性肿瘤相关性死亡数的8%，超过85%的病例出现在发展中国家[2]。美国国家癌症综合治疗联盟的治疗指南推荐,对于国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期为ⅠB2、ⅡA2或者ⅡB的局部晚期宫颈癌患者以同期放化疗作为标准一线治疗方案，其中推荐顺铂单药方案或顺铂联合5-氟尿嘧啶方案作为一类方案用于同期放化疗[3]。但顺铂可引起严重的消化道反应、肾毒性，这使得寻求顺铂的替代物成为目前研究的热点之一。奈达铂抗癌机制与顺铂相同，且治疗过程中无须水化利尿，肾毒性和胃肠道反应发生率均较顺铂低，在年龄较大或者重要脏器功能不全的患者中应用时安全性较好[4]。

即使接受同步放化疗，ⅠB2期及以上患者的5年生存率仅为50%左右[5]，其治疗失败的原因主要为局部肿瘤未控制或复发。Horn等[6]发现早期巨块型宫颈癌患者盆腔淋巴结转移及盆腔复发的概率是局部肿瘤小于4 cm者的2倍。因此进一步提高治疗疗效十分重要。近年来，宫颈癌的围手术期治疗也一直是研究的热点[7-8]，但目前关于晚期宫颈癌患者的最佳治疗方式仍存在争议。本研究通过分析调强放疗同步奈达铂化疗后行手术治疗巨块型ⅠB2～ⅡB期宫颈癌的近远期疗效以及毒性反应和安全性，以期为此类型宫颈癌治疗模式的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2012年5月至2014年6月我院临床肿瘤中心放疗科收治的宫颈癌患者70例。入组标准:(1)病理组织学证实为宫颈癌的初治患者；(2)FIGO临床分期为ⅠB2～ⅡB期；(3)原发肿瘤可测量(接受治疗前行盆腔CT或 MRI平扫+增强检查)；(4)Karnofsky功能状态评分>70分；(5)血红蛋白≥80 g/L,白细胞计数≥4×109/L,血小板计数≥100×109/L；(6)ALT、AST、总胆红素、血清肌酐<正常值上限的1.5倍。患者年龄30～65岁，中位年龄48岁；鳞癌62例，腺癌6例，腺鳞癌2例；FIGO分期ⅠB2期17例，ⅡA 12例，ⅡB 41例。本研究符合人体试验伦理学标准，并获得广西壮族自治区人民医院伦理委员会的批准，所有患者自愿参加并书面签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗：放疗方式为调强放疗。患者体位为仰卧头脚位，体模固定胸腹，以层厚4 mm行CT扫描定位，数据重建后传入MIM医生工作站勾画靶区及危及器官。大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)为大体肿瘤，计划靶区(planning target volume,PTV)在GTV基础上向前后、左右、上下各扩0.8 cm生成，并根据毗邻组织特性适当修改,如邻近脑干等重要器官可适当减少外扩范围,形成PTV-G。PTV-G处方总剂量为5 300～5 500 cGy，分25次给予，212～220 cGy/次,每天1次，每周5次。临床靶区(clinical tumor volume,CTV)为高危预防区，上至L4～5水平，下至闭孔下缘或视肿瘤侵犯范围而定，包括大体肿瘤、子宫、宫旁组织、部分髂总、髂内、髂外、骶前淋巴结引流区和肿瘤可能侵犯的区域，CTV向前后、左右、上下各扩0.8 cm生成PTV1，PTV1处方总剂量为4 500～5 000 cGy，分25次给予，180～200 cGy/次，每天1次，每周5次。

1.2.2 化疗：给予奈达铂每周方案同步化疗。奈达铂30 mg/(m2·次)，每周1次，调强放疗的第1天同步开始应用，放疗期间连续应用5周。

1.2.3 手术：同步放化疗完成后2～3周复查盆腔磁共振，根据实体瘤疗效判定标准[9]评估肿瘤明显消退后行根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术。术后达到病理完全缓解者38例(54.29%)，肉眼可见肿瘤残余者5例(7.14%)，显微镜下可见肿瘤残余者27例(38.57%)，表现为淋巴结阳性及浅肌层肿瘤残余。对于术后病理报告显示有肿瘤残留、盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润、肿瘤侵犯宫颈间质深层、手术切缘阳性等高危因素的患者，术后2周继续给予辅助化疗。辅助化疗方案：紫杉醇 135 mg/(m2·次)及奈达铂80 mg/(m2·次)，均为第1天使用，21 d为1个周期，共4个周期。术后无上述高危因素的患者给予定期复查。

1.3 疗效评估 (1)近期疗效：同步放化疗完成后2～3周评价疗效，按照实体瘤疗效判定标准[9]分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。(2)远期疗效：术后2年每3个月回院复查肺部、腹部CT及盆腔MRI，术后3～5年每6个月回院复查1次，了解有无肿瘤复发、转移，并统计生存情况。末次随访时间为2017年10月。

1.4 不良反应 急性放疗相关不良反应的评价标准使用急性放射并发症评价标准[10]。化疗相关不良反应使用世界卫生组织抗癌药物急性与亚急性毒副反应分级标准[11]。

1.5 统计学分析 应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，生存率采用寿命表法进行分析。

2 结 果

2.1 毒副反应发生情况 同步放化疗期间Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少的发生率分别为7.14%、4.29%，Ⅲ、Ⅳ度血小板降低的发生率均为8.57%，Ⅲ、Ⅳ度恶心、呕吐的发生率分别为8.57%、2.86%，Ⅲ、Ⅳ度血红蛋白减少的发生率分别为7.14%、5.71%。见表1。

表1 70例患者毒副反应发生情况[n(%)]

2.2 近期疗效 70例患者中，达到CR者共43例(61.43%)，达到PR者27例(38.57%)，无患者评价为SD及PD。

2.3 远期疗效 治疗结束后所有患者均获得随访，2年内每3个月返院复查1次，术后3～5年每半年返院复查1次，部分未返院复查患者采用电话随访，无失访患者。截至末次随访时间，共20例(28.57%)患者死亡，其中12例局部复发，8例远处转移；50例(71.43%)患者存活，38例无疾病生存，7例局部复发，5例远处转移。患者1年生存率为100.0%，2年生存率为89.0%，3年生存率为73.0%。

3 讨 论

既往有大规模临床研究结果证实，以顺铂为基础的同步放化疗使局部晚期宫颈癌患者的生存率提高了30%～50%[12-13]，但顺铂严重的消化道反应以及肾毒性限制了其在部分患者中的应用，且患者依从性及耐受程度均欠佳。在相同剂量下，奈达铂对肾脏的累积毒性只有顺铂的40%，对肾脏的毒性较低[14]。本研究使用了奈达铂化疗方案，化疗期间Ⅲ、Ⅳ度不良反应发生率均小于10%，提示多数患者均有较好的耐受性。在妇科恶性肿瘤的治疗中，有学者发现奈达铂比顺铂可获得更好的疗效，对宫颈癌的有效率高达70.7%[4]。本研究结果也显示，在完成含奈达铂的同步放化疗2～3周后，所有患者均达到CR或PR，其中CR者比例达61.4%，因此使用奈达铂或许会有更多的临床获益。

目前，和单纯放疗相比，同步放化疗可使局部晚期宫颈癌患者的5年生存率提高6%[15]。有研究结果显示，和标准的同步放化疗相比，新辅助化疗后再行根治性手术未表现出明显的优势，而以铂类为基础的同步放化疗可以取得更长的无疾病生存期[16-17]。针对ⅠB～ⅡB期的宫颈癌患者，相对于化疗联合手术，单纯化疗有更高的局部复发率[18]，因此也不被推荐。尽管同步放化疗是目前标准的治疗方案，但仍存在肿瘤残余的可能，这可造成较差的预后，因此有学者研究了同步放化疗再行其他的治疗是否有更好的生存获益。有研究表明，对于同步放化疗后未达到CR的患者再行化疗生存仍然获益，对于达到CR者则无生存获益[19]。也有研究表明，对于同步放化疗后再行手术治疗能够有更好的局部控制率及更高的总体生存率[20]。本研究中，70例宫颈癌患者接受同步放化疗序贯手术治疗，1年生存率达100.0%，2年生存率达89.0%，3年生存率为73.0%，与Ujihira等[7]报告的结果相似。

有研究结果显示，对于同步放化疗后再行手术治疗的患者，淋巴结阴性患者的无疾病生存期较淋巴结阳性者更长[21]。而即便分期相同但病理类型不同的宫颈癌患者预后也不同，鳞状细胞癌患者较非鳞状细胞癌患者有更长的无疾病生存时间以及更高的5年生存率[22]。在本研究中，70例患者接受同步放化疗后再行手术治疗，术后病理CR率为54.29%，仍有患者镜下或者肉眼可见肿瘤残余。提示通过放化疗可降低临床分期，为手术治疗争取更多机会；同时手术治疗后的病理缓解情况，可进一步了解患者淋巴结情况，对判断预后有一定的提示作用。

综上所述，奈达铂引起的严重胃肠道反应及血液毒性发生率较低，耐受性良好，这为局部晚期宫颈癌的化疗提供了新的选择，避免了由于疗程延长而降低放疗疗效，并为后续手术增加治疗机会；而同步放化疗序贯手术治疗可获得较好的远期疗效，为ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者提供了一种可行的治疗方法。但是由于本研究病例有限，随访时间较短，未能做到更长时间的生存分析及具体的分层分析，后续需要更多的研究探讨ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者的最适治疗方法。