腹膜透析患者抗生素脑病危险因素分析

姜美华 徐友平 韩志武 姚国乾

慢性肾功能不全患者免疫力低下，腹膜透析时容易继发各种细菌感染[1]， 临床对此多选用头孢类抗生素防治。治疗过程中，有的患者会出现精神神经症状，从而引发一系列不良后果[2]。本文分析报道腹膜透析患者并发抗生素脑病的危险因素，为临床早期预防、积极治疗、降低其发生率提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例与分组

回顾性选取2004-01—2018-01在本院使用抗生素的64例维持性腹膜透析(CAPD患者病历资料，将其中发生抗生素脑病患者作为观察组，共10例；随机抽取使用抗生素未出现脑病的15例作为对照组。抗生素脑病组诊断标准[3]：使用常规剂量或减量的头孢类抗生素；使用过程中出现精神、神经症状；通过肾功能及电解质、头部CT等项目检查除外尿毒症脑病和其它神经系统疾病病史；停用可疑抗生素并增加每天腹膜透析次数1—2次/日，直至症状缓解甚至消失。

1.2 研究方法

比较两组患者临床资料中相关指标差异性，包括性别、年龄、血压、平均CAPD时间、血液透析转为腹膜透析例数、血压(包括收缩压和舒张压)、矫正钙、血磷、血浆白蛋白、标准蛋白分解率(nPCR)、血红蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)残存肾功能(GFR)、腹膜清除率、每周腹膜总肌酐清除率、每周腹膜总尿素清除指数、应用β-内酰胺类抗生素例数、抗生素使用时间等；对其中存在统计学差异的指标纳入Logistic回归分析引起抗生素脑病的独立危险因素。GFR指标取残存肾尿素氮和肌酐清除率的平均值[4]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者临床资料比较

应用抗生素的64例腹膜透析患者中抗生素脑病的发生率为15.6%(10/64)。这10例患者(观察组)就上述18个指标与对照组比较年龄大(大于65岁)，CAPD时间较长，多由血液透析转至腹膜透析，血压较高，GFR较低，每周总肌酐清除率、每周总尿素清除指数均较低，使用β-内酰胺类抗生素者较多且使用抗生素时间超过3天者也多，差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。而两组患者其它8项指标比较未见显著性差异(P>0.05) 。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 Logistic回归分析比较

将2.1中两组患者比较具有统计学差异的10个指标作为二分类logistic回归参数，进一步分析抗生素脑病的独立危险因素(为了区分腹膜和残肾清除率与抗生素脑病的相关性，将总肌酐，尿素清除率分解为腹膜清除率和残肾清除率)。结果显示：年龄>65岁，GFR，使用β-内酰胺类抗生素>3天是发生抗生素脑病的独立危险因素和预测因素，而每周总腹膜肌酐、尿素清除率、高血压状态与此无关，见表2。

表2 腹膜透析患者抗生素脑病危险因素分析

3 讨 论

腹膜透析的终末期肾脏病(ESRD)患者抗感染通常选用三代头孢类抗生素，但使用过程中易诱发抗生素脑病。其发生机制尚未完全阐明，可能为：(1)肾功能衰竭合并肝功能受损，增加药物体内代谢及排出的难度[5]；(2)患者神经中枢敏感性增强[6]；(3)低血浆蛋白致高血药浓度；(4)患者服用多种药物，药物相互竞争转化酶和结合蛋白；(5)抑制中枢神经递质合成、运输，抑制钠-钾泵的活性；(6)抑制脑内神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体与GABA结合，抑制其它神经递质致突触水平传导下降。

本文结果显示，多种因素可引起抗生素脑病的发生，包括：高龄、长时间的腹膜透析史、由血透转至腹透、血压高、低残存肾功能，应用β-内酰胺类抗生素及应用抗生素时间大于3天患者发生抗生素脑病的几率较高；同时发现，发生抗生素脑病患者多透析不充分(低肌酐、尿素清除率)。

将可能导致抗生素脑病的因素转化为二级分类变量，进行多因素二分类Logistic回归分析结果显示，高龄(>65岁)、低残存肾功能、应用β-内酰胺类抗生素及使用时间超过3天等是发生抗生素脑病的独立危险因素和预测因素。高龄患者发生抗生素脑病风险增加，可能与其合并多种疾病、全身机能减退、多脏器受损，需要若干种药物同时治疗，药物之间相互作用，与抗生素竞争结合蛋白、转化酶等有关。有的药物通过抑制肝微粒体酶增强抗生素作用，最终导致抗生素体内蓄积。

透析患者本身存在不同程度的脑动脉硬化和脑血管弹性减退，且体内氧自由基增加，处于微炎症状态，血脑屏障通透性增加[8，9]，若合并脑血管疾病，更容易导致抗生素在脑脊液中蓄积。长时间腹膜透析的患者(透析时间超过2年)，由血液透析转至腹膜透析，腹膜硬化，腹膜清除率和残存肾功能下降，透析不充分甚至超滤衰竭，药物难以清除容易导致药物蓄积而出现抗生素脑病。有资料表明，残存肾功能清除中大分子溶质的能力远远大于腹膜功能，1ml/min残存肾功能相当于kt/v 0.24，且与10L/周.1.73m2的腹膜溶质清除率相当[10]。当残余肾功能大于2 ml/min，残肾肌酐和尿素氮清除率高达30%至45%[11，12]。这与本组结果提示残存肾功能是发生抗生素脑病的独立危险因素的结论一致。

β-内酰胺类抗生素在机体内以原型通过肾脏代谢，而肾衰患者对药物的清除速率减慢，血浆半衰期延长，易造成药物在体内蓄积；ESRD患者血脑屏障和细胞膜通透性异常，药物蓄积于中枢神经系统，导致抗生素脑病的发生。

综上所述，诸多因素均可导致抗生素脑病。在临床工作中，临床医师需高度警惕ESRD患者抗生素脑病的发生，及时准确的进行判断，积极防治。应注意以下因素：(1)重视高龄(>65岁)合并脑血管疾病患者的管理，尽量慎用易通过血脑屏障的抗生素；(2)保护残存肾功能。禁用肾毒性药物。使用高生物相容性，低糖透析液，如艾考糊精、葡聚糖透析液，可显著提高溶质清除率，同时保护残存肾功能[13，14]；(3)合理运用抗生素。应根据患者残肾功能，选择抗生素种类，剂量，给药方式，给药间隔。既要保证有效的血药浓度，又要避免药物体内蓄积。