肺癌患者血清CA125、CEA和CYFRA211水平检测价值分析

顾军娟 廖生俊 陈雅文 李一荣

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16.8%[1-3]。低剂量CT扫描是一种重要的肺癌筛查手段，但因其需要大型CT设备且具有放射性，推广进行肺癌普遍筛查受到一定限制。血清肿瘤标志物的检测因其创伤小等优势而广泛应用，但是单一肿瘤标志物检测的灵敏度和特异性均欠佳。研究显示肿瘤标志物联合检测能提高灵敏度与特异性[4]，但过多的肿瘤标志物联合检测会显著增加患者的经济负担，因此本研究联合检测血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原125(CA125)和非小细胞肺癌相关抗原21-1(CYFRA211)的水平，分析其对肺癌的诊断价值，并探讨其与患者性别、病理分型、TNM分期和EGFR基因型等临床与病理参数的相关性。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

回顾性纳入2014-10—2017-09在武汉大学中南医院入院治疗的139例肺癌患者(肺癌组)。纳入标准：经影像学与组织病理学检查确诊为肺癌，术前和放化疗治疗前行肿瘤标志物检测。其中男103例，女36例，年龄38—88岁，平均年龄63.00±9.92岁；肺腺癌75例，肺鳞癌48例，腺鳞癌4例，大细胞肺癌2例，小细胞肺癌10例；依照国际抗癌联盟(UICC)第8版肺癌TNM分期标准[25]，将其分为Ⅰ期22例，Ⅱ期12例，Ⅲ期46例，Ⅳ期43例，未分期16例。根据EGFR基因型结果将肺癌组划分为EGFR基因野生型组与EGFR基因突变型组(包括19号外显子缺失突变、第20号外显子T790M突变或S768I突变、第21号外显子L858R突变)，其中EGFR基因野生型组37例，EGFR基因突变型组35例。选择同期在武汉大学中南医院入院治疗的139例肺部良性疾病患者为良性疾病组。良性疾病组纳入标准：有明确的肺炎、肺结核、肺炎性假瘤等肺部良性疾病诊断，不患有其它干扰肿瘤标志物结果的疾病，均有行肿瘤标志物检测。其中男99例，女40例，年龄31-91岁，平均年龄65.00±12.73岁。同期本院150例健康体检者为对照组，其中男100例，女50例，年龄42-81岁，平均年龄59.00±9.35岁。以上三组对象性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1血清CA125、CYFRA211和CEA水平检测：采集受检者静脉血3-5ml于无抗凝剂的采血管中，3 000转/min离心10min后分离血清，采用全自动化学发光免疫分析仪(Abbott公司，型号i4000)和全自动电化学发光免疫分析仪(cobas公司，型号e601)检测血清CA125、CYFRA211和CEA水平，各指标正常参考水平分别为35U/ml、3.3ng/ml和5ng/ml。CA125测定试剂盒：雅培贸易(上海)有限公司，CEA测定试剂盒：雅培贸易(上海)有限公司，CYFRA211定量测定试剂盒：罗氏诊断产品(上海)有限公司。

1.2.2EGFR基因检测：采集受检者静脉血3ml于含抗凝剂的采血管中，采用安捷伦公司Mx3000P实时荧光定量PCR仪及人类EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)(厦门艾德生物医药科技股份有限公司)鉴定EGFR基因型，所有操作及结果判读均严格按照试剂和仪器说明书进行。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组血清CA125、CYFRA211和CEA水平

肺癌组、良性疾病组以及对照组CA125、CYFRA211与CEA的水平如表1所示。与对照组比较，肺癌组和良性疾病组CA125水平均升高(Z=-8.862、-6.581，P均<0.01)，肺癌组与良性疾病组CA125水平差异无统计学意义(Z=-2.239，P>0.05)。与对照组比较，肺癌组和良性疾病组CYFRA211水平均升高(Z=-9.349、-3.029，P均<0.01)，肺癌组CYFRA211水平较良性疾病组升高(Z=-6.256，P<0.01)。与对照组比较，肺癌组和良性疾病组CEA水平均升高(Z=-9.941、-2.718，P均<0.01)，肺癌组CEA水平较良性疾病组升高(Z=-7.089，P<0.01)。

表1 肺癌组、良性疾病组、对照组CA125、CYFRA211和CEA水平[P50(P25，P75)]

2.2 ROC曲线分析血清CA125、CYFRA211和CEA水平对肺癌的诊断价值

ROC曲线分析显示，单项指标检测中，CEA对肺癌诊断的准确性最高(AUC最大)，而CA125对肺癌诊断的准确性最低；联合检测CA125、CYFRA211和CEA能明显提高肺癌诊断的准确性。见图1、表2。

表2 血清CA125、CYFRA211和CEA检测对肺癌的诊断性能评价

图1 血清CA125、CYFRA211和CEA单项与联合检测诊断肺癌的ROC曲线

2.3 不同临床病理参数患者CA125、CYFRA211和CEA水平比较

2.3.1年龄：不同年龄肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA的水平如表3所示。不同年龄组CA125、CYFRA211和CEA水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2性别：不同性别肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA的水平如表4所示。肺癌男性组血清CYFRA211水平高于女性组(Z=-5.690，P<0.01)；两组CA125和CEA水平差异无统计学意义(Z=-1.063、-0.687，P>0.05)。

表4 不同性别肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA水平[P50(P25，P75)]

2.3.3病理类型：肺腺癌组、肺鳞状细胞癌组(由于只有10例小细胞肺癌、2例大细胞肺癌、4例腺鳞癌，例数较少统计学意义不大，故未将以上三种病理类型纳入比较)CA125、CYFRA211和CEA的水平见表5。肺鳞状细胞癌组CYFRA211水平高于肺腺癌组(Z=3.815，P=0.000<0.050)；肺腺癌组CEA水平高于肺鳞状细胞癌组(Z=-2.509，P=0.012<0.050)；肺腺癌组与肺鳞状细胞癌组CA125水平差异无统计学意义(Z=0.739，P=0.460>0.050)。

表5 肺腺癌组与肺鳞状细胞癌组肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA水平[P50(P25，P75)]

2.3.4TNM分期：肺癌组不同TNM分期CA125、CYFRA211与CEA的水平见表6。Ⅳ期CA125水平高于Ⅰ、Ⅱ期组(Z=-3.333，P<0.01)；Ⅲ期组CEA水平高于Ⅰ、Ⅱ期组(Z=-2.505，P<0.050)；CYFRA211在TNM分期比较中无统计学意义(Z=2.530，P>0.05)。

2.3.5EGFR基因型：不同EGFR基因型组CA125、CYFRA211和CEA的水平见表7。EGFR基因野生型组CA125水平高于EGFR基因突变型组(Z=-2.017，P<0.05)；EGFR基因野生型组CYFRA211水平高于EGFR基因突变型组(Z=-2.104，P<0.05)；不同EGFR基因型组CEA比较无统计学差异(Z=-1.324，P>0.05)。

表6 不同TNM分期肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA水平[P50(P25，P75)]

表7 不同EGFR基因型组CA125、CYFRA211和CEA水平[P50(P25，P75)]

2.4 不同临床病理参数患者CA125、CYFRA211和CEA阳性率比较

2.4.1病理类型：肺腺癌组、肺鳞状细胞癌组CA125、CYFRA211和CEA阳性率见表8。肺鳞癌组CYFRA211阳性率高于肺腺癌组(χ2=12.309，P<0.01)；肺腺癌组与肺鳞状细胞癌组CEA阳性率比较无统计学意义(χ2=2.319，P>0.05)；两组CA125阴性率差异无统计学意义(χ2=0.077，P>0.05)。

表8 肺腺癌组与肺鳞状细胞癌组CYFRA211、CEA阳性率(n，%)

2.4.2TNM分期：不同TNM分期CA125、CYFRA211和CEA阳性率如表9所示。Ⅲ期、Ⅳ期组CA125阳性率高于Ⅰ、Ⅱ期组(χ2=6.318，P<0.05；χ2=15.212，P<0.01)，Ⅲ期组与Ⅳ期组CA125阳性率比较差异无统计学意义(χ2=2.883，P>0.050)。Ⅲ期CEA阳性率高于Ⅰ、Ⅱ期组和Ⅳ期组(χ2=4.523，P<0.05；χ2=4.403，P<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅳ期CEA阳性率比较不存在统计学意义(χ2=0.019，P>0.05)；各组间CYFRA21阳性率差异无统计学意义(χ2=1.147，P>0.05)。

表9 不同TNM分期肺癌患者CA125、CYFRA211和CEA阳性率(n，%)

2.4.3EGFR基因型：不同EGFR基因型组CA125、CYFRA211和CEA的阳性率见表10。不同EGFR基因型组CA125、CYFRA211和CEA的阳性率差异无统计学意义(χ2=3.191、1.331、0.834，P>0.05)。

表10 不同EGFR基因型组CA125、CYFRA211阳性率(n，%)

3 讨 论

本研究通过回顾性分析肺癌患者血清肿瘤标志物CA125、CYFRA211和CEA水平，探讨肿瘤标志物的水平在肺癌的诊断、分期、病理分型及治疗中的价值。

CEA是一类酸性糖蛋白，为人类胚胎抗原，临床常应用CEA监测结、直肠癌[4]，对肺癌诊断同样存在临床价值[5-8]，Nakamura等[9]研究表明CEA是肺癌有效的诊断指标，且术前CEA水平可评估非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后。本研究显示，CEA在肺癌患者水平明显高于体检健康者和肺部良性疾病患者，肺腺癌患者血清CEA水平高于肺鳞状细胞癌患者，因此，CEA是肺癌尤其是肺腺癌的有效筛检指标。

CYFRA211是由CK19角蛋白的可溶性片段组成，大量研究表明，血清CYFRA211在NSCLC患者尤其是鳞状细胞癌患者中异常升高，且高水平CYFRA211表示有疾病进展或预后不良可能[9-13]。本研究显示，男性肺癌患者血清CYFRA211水平显著高于女性患者，且肺癌患者血清CYFRA211水平高于健康体检者和肺部良性疾病患者，肺鳞状细胞癌患者血清CYFRA211水平与阳性率均显著高于肺腺癌患者，本文结果与前人研究结论一致。

CA125是卵巢癌相关抗原[14]，有研究显示CA125是肺癌的有效筛查指标[15-17]，本研究中肺癌患者血清CA125水平显著高于体检健康人群，可用于肺癌筛查。

血清CEA、CYFRA211和CA125单项检测可检出肺癌，但ROC曲线显示灵敏度均较低，诊断准确性有限，而联合检测这三项指标ROC曲线下面积升至0.866，灵敏度也由单项最高0.603升至0.769，明显提高了肺癌检出的灵敏度与诊断准确性，有助于肺癌的早发现和早治疗。

本研究显示Ⅲ期肺癌患者血清CEA水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，并且Ⅲ期肺癌患者血清CEA阳性率高于Ⅰ、Ⅱ期和Ⅳ期患者，故晚期肺癌患者血清CEA水平阳性率较高。Ⅳ期肺癌患者血清CA125水平明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者，且随着TNM分期增长，CA125阳性率也随之升高。Pollan 等[18]的研究显示NSCLC患者术前血清CA125水平与预后相关，认为血清CA125与肺癌转移呈正相关性，随着肺癌细胞转移侵犯范围扩大，血清CA125阳性率提高，其水平也随之上升，对临床监测肺癌病情进展、转移有一定价值。Liang等[19]关于CA125与胰腺癌转移相关的研究认为血清CA125水平升高与胰腺癌转移相关基因遗传改变一致，提示CA125很可能是转移相关生物标志物，与本研究结果一致。

肺癌患者EGFR基因型分为野生型与突变型，许多肿瘤中有突变型EGFR存在，EGFR基因编码区的突变主要发生在外显子18-21上，研究发现肺癌组织中存在EGFR的过表达，肺癌EGFR基因是否突变关乎患者治疗方案的制定[20-23]。本研究显示EGFR基因野生型患者CA125和CYFRA211水平均显著高于EGFR基因突变型患者，即CA125和CYFRA211水平偏低的肺癌患者其EGFR基因为突变型的可能性更大。NSCLC约占所有肺癌病理类型的85%，而其中70%以上的患者确诊时已处晚期，传统疗效不佳，肺癌患者若CA125和CYFRA211血清水平偏低建议进行EGFR基因检测，进而使用TKI疗法靶向治疗以期提高肺癌患者生活质量。

综上所述，血清CYFRA211水平在男性肺癌患者中显著高于女性肺癌患者；联合检测CEA、CYFRA211和CA125相较于各指标单项检测更有利于肺癌的早期检出和准确诊断；高水平CEA提示肺腺癌可能性，而高水平CYFRA211提示肺鳞癌可能性；CA125和CEA水平与肺癌TNM分期有关，可应用于肺癌病情进展监测、判断转移情况；肺癌患者血清CA125和CYFRA211水平偏低建议进行EGFR基因检测后使用TKI疗法。